股价四年暴跌98%！6个VP先后出走，现金即将耗尽，曾研发首款BCMA CAR-T，被诺华、新基青睐的基因疗法先驱要成“先烈”？
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诺华疗法基因研发CAR
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发布时间：
2022-03-09
四年间，蓝鸟生物的步步衰落令人惋惜，又警醒。作为过去十年基因疗法重新崛起的关键角色，以及最早一批从事CAR-T疗法的Biotech，蓝鸟生物的故事也给行业提出一个思考：真正的创新如何才能持续下去？卖高价药的基因疗法公司该如何选择商业化？
首个BCMA CAR-T产品先后获得FDA授予的突破性疗法认定、EMA授予的优先评审药物资格（PRIME），全球首个β地中海贫血症基因疗法Zynteglo即将获批，这本该是蓝鸟生物（Bluebird bio）作为一个Biotech最高光的时刻。
然而当市场连续用暴跌回应时，它却成了蓝鸟生物股价的分水岭。
四年间，蓝鸟生物走向了一个谁也无法想象的黑暗通道，从每股236美元跌落到4.45美元，跌幅约98%。华尔街的分析师们在摇摆之间，甚至给出每股4美元的目标价。
3月7日，蓝鸟生物再度下挫11%，收盘报价4.45美元，市值仅为3.18亿美元（约合人民币20亿元），低于国内任何一家港股上市Biotech的市值。
这并不是最艰难的。据外媒报道，蓝鸟生物的首席财务官Gina Consylman将辞职。而蓝鸟现阶段的现金可能很难支撑它长时间的生存。
几天前，蓝鸟警告投资者对其在未来12个月内保持偿债能力的能力存在“严重怀疑”。其财报显示，蓝鸟生物拥有约3.97亿美元的可用现金和相关流动资产，但预计将在 2022年消耗掉其中的大部分。
于2021年从蓝鸟生物分拆出去的2seventy bio公司境遇也不太乐观，相比去年的最高价，至今已跌去近70%，市值不足3亿美元。更为艰难的是，截至去年三季报，该公司已出现资不抵债的情况。据了解，2seventy bio已上市产品包括全球首款BCMA CAR-T疗法Abecma，还有其他细胞疗法。
四年间，蓝鸟生物的步步衰落令人惋惜，又警醒。一位在蓝鸟生物高光时刻投入细胞疗法研发的业内人士感慨道，
“做药本身是一个漫长的事，要细水长流慢慢来，资本介入过多影响公司的长期发展，安全边际也会降低。”
作为过去十年基因疗法重新崛起的关键角色，以及最早一批从事CAR-T疗法的Biotech，蓝鸟生物的故事也给行业提出一个思考：真正的创新如何才能持续下去？卖高价药的基因疗法公司该如何选择商业化？
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如果仅从数据上看，蓝鸟生物毫无疑问是理想中的真正在做创新的公司。
首先是持续高额的研发投入和精简的销售费用
。2021年，研发投入3.2亿美元，销售和管理费用2.1亿美元；2020年，研发投入3.2亿美元，销售和管理费用2.4亿美元。
第二是丰富的知识产权体系。
截至1月25日，拥有或从第三方获得的基因治疗产品和载体系统相关的专利和非专利知识产权包括：
来源：蓝鸟生物官网
第三是员工的高效益和相对丰富的研发管线。
截至1月31日，蓝鸟生物有518名全职员工，其中330名从事研发，188名从事商业、业务发展、人力资源等其他职能。这样的人员配置形成了相对丰富的研发管线，包括7条临床管线和多个未公开的临床前候选产品管线。
来源：蓝鸟生物官网
一个真正在做创新的公司为何会陨落？是个例吗？还是赛道的商业模式？还是整个创新系统共同作用的结果？
过去基因疗法的发展历程部分回答了这一问题。研发全球首个基因试剂Glybera的荷兰UniQure公司现今市值仅为7亿美元左右，较最高股价降幅80%。即便是GSK这样的大公司，在推出治疗超罕见的“气泡男孩症”的Strimvelis之后的2018年，还是将旗下罕见病基因治疗业务整体出售给了Orchard Therapeutics，其中就包括了Strimvelis。
跌落的原因部分在于股价的泡沫，在细胞基因疗法上市初期，市场给了过高的期待
。这些期待最终都被商业化的成果打败了，从蓝鸟的产品收入以及产品单价，可以粗略地算出Zynteglo“可怜”的患者人数。
基因疗法中类似“Zynteglo”占了大多数，像诺华的Zolgensma这样，年销售达到13.51亿美元（2021年财报数据），成为重磅炸弹的产品是极少的。
问题不仅仅局限于用基因疗法治疗罕见病的公司，某个领域的第一个风险似乎也很大，比如今年早些时候FDA暂停吉利德的“莫洛利单抗（CD47)+阿扎胞苷”的部分临床暂停，多家公司受牵连股价暴跌。如果研发莫洛利单抗（CD47)的FortySeven公司未被吉利德收购，结局会是怎样呢？可想而知。
所以一个真正创新的公司该如何生存来进行持续性创新？或许可以从蓝鸟的案例中找到答案。
这家成立于1992年的生物技术企业，原名为Genetix Pharmaceuticals，最早由有两位麻省理工学院教授创办，后在2010年更名为Bluebird bio（蓝鸟生物）。
在2018~2019年时，还与Alexion（亚力兄制药）一起位列美国医药媒体Fierce Pharma评选的最有可能被收购的十大并购标的之一。然而2020年12月Alexion被阿斯利康以390亿美元的价格收购。如今，蓝鸟生物的股价仅为4.6美元，总市值仅为3.24亿美元。
2001年，蓝鸟生物在首席行官Walter Ogier的带领下，专注研发名为Lentiglobin的基因疗法，治疗领域为镰状细胞疾病和β地中海贫血症这两种全球最普遍的严重人类遗传病。
10年后，蓝鸟生物成果初现。
2010年，在法国巴黎内克医院应用Lentiglobin疗法的临床试验中，一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗。2010年9月，该结果发表在《自然》杂志上，被认为是基因疗法对重大人类遗传疾病的治疗取得的重大成果。虽然由于样本数量较少等原因受到了一些质疑，但Lentiglobin基因疗法一战成名，蓝鸟生物声名鹊起。
也是在2010年，蓝鸟生物最大股东Third Rock Ventures投资公司的合伙人Nick Leschly出任蓝鸟生物的首席执行官。
在Nick Leschly的带领下，蓝鸟生物一路高歌猛进。
自2010年-2012年，蓝鸟生物频频获得资本青睐。2010年，蓝鸟生物获得3500万美元B轮融资，2011年，获得3000万美元风险投资，2012年，获得6000万美元D轮融资及930万美元风险投资。2013年6月，蓝鸟生物顺利登陆纳斯达克，发行价为17美元。
在研发及合作上，蓝鸟生物与新基、Lonza Houston、TC Biopharma、GSK、诺华等企业展开合作，蓝鸟生物还收购基因编辑技术公司Pregenen。
直到2019年，蓝鸟生物首个产品Zynteglo获得欧盟有条件上市许可，用于治疗β地中海贫血症，成为首个遗传性血液病的基因治疗产品，并以177万美元的售价，成为“全世界第二昂贵的药品”。
业界对于该产品的商业化也抱以厚望，Evaluate Pharma在2019年初将Zynteglo列为该年度最有价值的药物之一，预计2024年的销售额为18.7亿美元。
回看蓝鸟生物的发展路径，是Biotech公司发展的最为普遍的经历。
科学家创业，投资人加入，不断融资，阶段性的推出研发结果，在自己深耕的领域细胞与基因治疗领域崭露头角，大力开启研发合作，一切似乎都是顺风顺水、水到渠成的事情。
然而，伴随着首个产品商业化的开展，蓝鸟生物似乎进入了水逆期。产品上市受挫，多款产品临床暂停，不仅打乱了蓝鸟生物的产品上市步伐，对其运营产生了一系列不良反应，也消耗了市场信任。
2020年11月，FDA因CMC原因将蓝鸟生物基因疗法LentiGlobin用于镰刀状细胞贫血症（SCD）的上市申请推迟至2022年底，导致公司的整体进度被迫推迟一年。
2021年2月，由于患者分别得了急性髓细胞白血病（AML）和骨髓细胞异常增生症（MDS），蓝鸟生物又暂停了其基因疗法LentiGlobin的1/2期（HGB-206）和3期（HGB-210）临床研究。并且由于Zynteglo与LentiGlobin临床试验使用的是同种慢病毒载体，在无法确定该事件是否与慢病毒载体相关时，蓝鸟生物一度宣布暂停销售Zynteglo。
2021年7月，蓝鸟生物的Skysona（eli-cel）的基因疗法获欧盟批准上市，是第一种治疗脑肾上腺脑白质营养不良的基因疗法。但是到该年8月，蓝鸟生物披露由于一名患者在治疗过程中出现了骨髓增生异常综合症（MDS），该综合征易导致白血病。此外，还有两名患者出现骨髓细胞异常，可能会发展为骨髓增生异常综合症（MDS），FDA暂停了Skysona用于脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD)的III期临床试验，蓝鸟生物再受打击。
如果说，
这些临床受阻的产品只是影响了创新药的上市时间预期，但是其首个产品在商业化上的困境，让蓝鸟生物认识到了市场的残酷性。
其2019年就已经在欧洲批准上市的Zynteglo，商业化频频受阻。一开始，由于生产规格以及生产规范问题，蓝鸟生物将产品上市的时间推迟至2020年上半年。但是新冠疫情的爆发，再次打乱了蓝鸟生物的商业化计划，该产品上市预期再次改变。此后又几经变更，直到2020年7月该产品才重新开始推广。
更致命的是，产品的市场销售情况远不及预期。对于首款产品的商业化，蓝鸟生物也早在产品上市前便制定了相关策略。
2017年时，蓝鸟生物预判欧洲具备更有利的监管路径，决定优先在欧洲推出基因疗法Zynteglo，而不是美国。
2019年后，蓝鸟生物开启了在德国市场的准入公关战。谈判伊始，蓝鸟生物的预期价格为每个病人180万美元，并且可以在五年内分期支付，按疗效付费。同时，蓝鸟公司还给德国官员提供了药物经济学数据，证明其基因疗法的总价，是低于德国为了地中海型贫血病人一生中治疗的总花费。现实是，蓝鸟生物的努力似乎只是徒劳，德国政府能够接受的最高价格也只是蓝鸟预期的一半左右。
2021年4月，由于无法与德国政府在价格方面达成协议，蓝鸟生物宣布停止在德国销售Zynteglo。据其财报显示，2021年蓝鸟生物的销售额为370万美元，主要为Zynteglo在德国的销售收入。
2021年8月，蓝鸟生物宣布全面关停欧洲市场的商业化运营，专注于美国业务。并且，蓝鸟生物还宣布撤回其另一款产品，Skysona在英国的上市申请。
蓝鸟生物选择以“专注”求发展。
2021年，蓝鸟生物将其肿瘤管线分拆为一家独立上市公司2seventy Bio。该公司与BMS在美国共同开发和推广全球首款BCMA CAR—T疗法Abecma(ide-cel)，并独家授权BMS在美国境外开发和商业化Abecma的权利。
而曾经为蓝鸟生物造创造光荣与梦想的人，开始先后离它去。
其原首席执行官Nick Leschly，首席科学官Philip Gregory和首席财务官Chip Baird、首席运营官兼肿瘤学业务部门负责人Joanne Smith-Farrell、首席医疗官David Davidson医学博士先后离开了蓝鸟生物。
蓝鸟生物2021年财报显示，还有Dan Lynch、Ramy Ibrahim、Denice Torres、William Sellers、Sarah Glickman和Marcela Maus等人在离开蓝鸟生物后，还辞去了董事会成员的职务。
成立30年，蓝鸟生物仍未走上凭借自身造血实现可持续创新之路。自1992年成立以来，该公司每年都处于净亏损状态，2021年该公司持续运营的
净亏损额达5.626亿美元。
截至2021年12月31日，其累计赤字达37.2亿美元。
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