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陈晓春，福建医科大学校长，附属协和医院神经内科教授、主任医师、博士生导师；教育部新医科建设工作组成员；中国医师协会常务理事、神经内科医师分会候任会长；中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组组长；福建省科学技术协会副主席；福建省医师协会会长。
长期从事神经变性疾病的临床诊疗与基础研究工作，重点聚焦阿尔茨海默病、帕金森病的发病机制及防治策略的研究，先后主持完成10多项国家级研究课题，在Neuron、Mol Neurodegener、Neurobiol Aging和Glia等SCI 源学术期刊上发表高质量的论文60多篇，科研成果曾获教育部自然科学奖一等奖。
美金刚是一个独特的、中等亲和性、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，在国内获批用于治疗中重度至重度阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。然而，美金刚的实际临床研究和应用非常广泛，并不局限于痴呆，还包括其他中枢神经系统疾病如癫痫、偏头痛和精神领域如双相障碍、精神分裂症等多达30多种疾病。本文主要对美金刚在除痴呆以外的神经领域中应用的相关临床研究进行总结。
一、 美金刚治疗痴呆的相关研究
痴呆是美金刚应用的最主要的领域。美金刚治疗AD、血管性痴呆（Vascular dementia，VaD）、路易体痴呆（Dementia with Lewy bodies，DLB）等疾病均有不同程度的获益，不仅可以改善认知功能，还对精神行为症状（Behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）有明确的疗效，得到中高级别证据的支持并受到国内外权威指南的推荐1-4。一项汇总分析纳入6项为期24/28周的随机、双盲、安慰剂对照研究，共1826例中重度AD患者，结果显示，美金刚20mg/d显著改善患者的幻觉、妄想、激越/攻击、易激惹/情绪不稳等精神行为症状5。法国MMM300研究评估美金刚治疗轻到中度VaD患者的疗效和安全性，结果显示，美金刚可改善轻中度VaD患者的阿尔茨海默病评估量表认知分量表（ADAS-cog）评分和简明精神状态量表（MMSE）评分6。另一项研究评估美金刚治疗轻度至中度帕金森病痴呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）或路易体痴呆（DLB）患者的疗效和安全性，结果显示，美金刚能够改善DLB患者的临床总体印象评分和神经精神科问卷（NPI）评分7。
二、美金刚治疗癫痫的相关研究
阿尔茨海默病和癫痫均为常见的神经系统疾病，严重影响患者的身体健康并降低生活质量。癫痫患者表现为诸多领域的认知损害，而AD是癫痫发作的危险因素，AD患者发生癫痫的风险较非AD患者更高（HR 2.773，95% CI 2.515–3.057）8。已有越来越多的基础实验及临床研究证实AD和癫痫的发病机制存在关联，AD伴发癫痫的临床治疗也越来越受到关注。但对于AD合并癫痫的患者，抗癫痫药的治疗证据非常有限9。
癫痫病理状态下细胞内谷氨酸含量过高，过度激活NMDA受体介导的Ca2+内流导致神经兴奋性毒性10。美金刚可能通过抑制NMDA受体的神经兴奋毒性具有抗癫痫作用，其癫痫相关研究受到关注11。一项随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究显示，美金刚可显著改善癫痫患者认知（见图1）12。
图1 美金刚显著改善癫痫患者的认知功能
注：MMSE：简明精神状态量表；WMS：韦氏记忆量表
病例报告显示，美金刚还可能减少癫痫性脑病患者的癫痫发作。美金刚辅助治疗一例6岁的GRIN2A突变的早期发作的癫痫性脑病儿童，可改善脑电图表现，减少癫痫发作频率及减少抗癫痫药（Antiepileptic drug，AED）的使用（见图2）13。美金刚治疗的2例GRIN2D相关癫痫性脑病患儿发作减轻14。
图2美金刚辅助AED治疗可减少癫痫发作
三、美金刚治疗偏头痛的相关研究
2012年美国神经病学会（American Academy of Neurology，ANN）成人阵发性偏头痛预防药物治疗循证指南推荐以药物预防性治疗为主15。最新研究补充分析了15种用于偏头痛预防的药物，其中美金刚为1级证据，疗效确定，不良反应低16。
与没有偏头痛的人相比，偏头痛患者的脑脊液中谷氨酸的含量更高，且在发作期间谷氨酸水平也会升高17。阻断谷氨酸受体可能是美金刚治疗偏头痛潜在的作用机制16。一项为期12周的随机双盲平行对照试验评估美金刚预防偏头痛的疗效和耐受性，美金刚较安慰剂显著降低无先兆性偏头痛患者平均每月偏头痛的发作天数（P<0.01），以及缺勤天数、严重程度和残疾评分（见表1）18。
表1 美金刚用于无先兆性偏头痛患者预防治疗安全有效
注：CC：研究人群；ITT：意向性分析人群；MIDAS：偏头痛失能程度问卷评分；SF-12：健康调查 12 条简表；MCS：精神健康总评分；PCS:躯体健康总评分；HADS：医院焦虑抑郁量表；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数
2017年的一项前瞻性、开放标签研究发现，美金刚显著降低偏头痛患者的发作频率、严重程度和持续时间（P <0.001）（见表2）19。
表2 美金刚显著降低偏头痛发作频率、持续时间和严重程度
四、美金刚在其他神经系统疾病的研究探索
美金刚用于治疗全脑放疗后患者
一项多中心、双盲、安慰剂随机对照研究评估了美金刚对接受全脑放疗（Whole-brain radiotherapy，WBRT）患者神经认知功能的潜在保护作用，美金刚可显著延迟WBRT后出现认知障碍的时间，且耐受性良好（见图3）20。另一项前瞻性初步研究结果表明，WBRT后使用美金刚可显著改善认知功能（受限词汇联想测试）21。
图3 美金刚显著延迟WBRT后出现认知障碍的时间（HR 0.78, P=0.01）
注：出现认知障碍的时间是指任意一种神经认知测试首次出现认知障碍的时间
美金刚用于治疗创伤性脑损伤患者
一项前瞻性研究评估美金刚对重度创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）患者的神经功能和血浆中神经元特异性烯醇化酶（NSE，神经元损伤的一种标志物）水平的作用。美金刚可显著改善TBI患者的格拉斯哥昏迷评分，并显著降低中度TBI患者的神经元损伤标志物NSE水平，即减少神经元损伤22。
美金刚用于治疗脑卒中患者
一项前瞻性研究评估美金刚对缺血性卒中患者神经功能的作用23，美金刚可显著降低缺血性卒中患者的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分。另一项双盲研究评估美金刚较安慰剂对颅内出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者的作用24，美金刚显著改善颅内出血患者的运动功能。另一项研究评估美金刚治疗慢性卒中后失语的作用，美金刚及强制性失语治疗（constraint-induced aphasia therapy，CIAT）单独治疗均能改善失语严重程度，联合美金刚及CIAT可以获得更大的获益，且在长期随访中持续获益25。
五、总结
美金刚在神经领域的临床研究应用包括痴呆、癫痫、偏头痛和WBRT/TBI/卒中等多种疾病，这基于其独特的药理学特性，近期更有关于美金刚减轻COVID-19神经毒性作用及抑制病毒复制的相关研究发表26，期待这一经典的老药，能够开发出更多的临床价值。
灵北医学部审批编号：CNSM-0317
声明：盐酸美金刚片在中国的获批适应症为中重度至重度的阿尔茨海默型痴呆，本文仅用于学术信息交流。为了答复来自广大医生的问询需求或更新前沿进展，邀请领域内权威专家进行论证，对热点问题进行总结、解读和讨论，以消疑惑。
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