NEJM：诺奖技术“治愈”基因病！CRISPR-Cas9基因编辑疗法公布最新数据，β-地中海贫血和镰状细胞贫血有望“一次性治愈”

奇点糕有时候会想，为什么大家都喜欢看科学进展？就是因为以前很多只敢想想，甚至想都不敢想的事情，都能随着不断的研究进步变成现实。

比如一些遗传性疾病，教科书上过去把病因写得很清楚，但也只能说一句“基因治疗或能成为特效疗法”。而在2020年，基因治疗已经交出了实实在在的成果。

在近期的美国血液学会（ASH）年会上，基于CRISPR-Cas9基因编辑技术的新疗法CTX001，治疗10例β-地中海贫血和镰状细胞贫血患者的初步结果公布：所有患者都在治疗后症状消失，不再依赖输血！

其中2例患者的治疗经过，还登上了《新英格兰医学杂志》，这也是首次有CRISPR基因编辑治疗遗传原因贫血的成果登上顶级期刊[1]。虽然随访时间还比较短，但良好的疗效已经让人看到了“一次性治愈”的希望。

CRISPR/Cas9基因编辑各位肯定都不陌生，今年还刚刚拿了号称什么领域都能给的诺贝尔化学奖，把奇点糕们都打了个措手不及……啊跑题了。把这个“魔剪”从实验室里带出来，转化为治疗各种疾病的疗法，也是无数科学家在努力的方向。

像β-地中海贫血和镰状细胞贫血这种患者众多的遗传病，自然就会成为优先被攻克的对象。不过这次公布新结果的CTX001，目的是实现“功能性治愈”，并没有像治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法Zolgensma一样，直接靶向致病基因。

CTX001所编辑的位点，是名为BCL11A的一个基因，这种基因在人体内与胎儿血红蛋白的表达密切相关[2]。上面两种贫血的患者在婴儿期没有明显症状，就是因为体内还有较多的胎儿血红蛋白，尚未转变成成年患者体内的异常血红蛋白。

通过CRISPR-Cas9基因编辑患者的造血干细胞，降低BCL11A基因的表达，就有望让患者体内的胎儿血红蛋白水平重新上升，从而缓解两种贫血患者的症状，减少对输血等治疗的需求，这种功能性治愈也算是一大进步了。

原理说起来并不复杂，但实现起来并不容易

使用CTX001治疗的过程，其实有点儿类似骨髓移植：患者首先接受干细胞动员和清血采集，得到的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）经CRISPR-cas9制备成CTX001，接下来在白消安清髓后，患者接受CTX001输注。

本次ASH年会上报告的疗效数据，涉及7名β地中海贫血和3名镰状细胞贫血患者。目前7例β地中海贫血患者均不再依赖输血，末次随访时总血红蛋白水平为97-141 g/L，整体正常或接近正常，其中胎儿血红蛋白占比为40.9%-97.7%。

患者目前的血红蛋白情况和“无输血时间”

（图片来源：ASH 2020 Virtual Annual Meeting）

登上NEJM疗效报告的两例患者中，第一例就是一名19岁的β地中海贫血患者，从出生后就开始接受输血、除铁等对症治疗，但入组临床试验时基线血红蛋白仍然只有3g/L，没错是3g/L，可想而知病情有多严重。

在接受CTX001（基因编辑效率为68.9%）治疗后，这名患者的血红蛋白在治疗后3个月就回升到84g/L，18个月时更是升到131g/L，而且在治疗1个月时最后一次输血后，就在已达21.5个月的随访期内，再也没有输过血。

患者在随访期内报告了32次不良事件，但绝大多数程度轻微，只有一次肺炎和肝小静脉闭塞病（VOD）/肝窦阻塞综合征（SOS）被判定为严重不良事件，对症处理后都很快缓解了。

治疗过程和过程中的指标变化

而接受治疗的3名镰状细胞贫血患者，在随访期内也都没有出现镰状细胞贫血导致的血管闭塞危象（VOCs），末次随访时患者总血红蛋白水平为115-132g/L，也都正常或接近正常，其中胎儿血红蛋白水平为31.3%-48.0%。

目前可评价疗效的只有3例患者，但临床试验入组还在继续

（图片来源：ASH 2020 Virtual Annual Meeting）

NEJM疗效报告中的另一例33岁镰状细胞贫血患者，每年平均要因为VOCs住院3.5次输血5次，接受治疗后在16.6个月的随访期内没有再出现VOCs，血红蛋白水平也从基线时的72g/L升至15个月时的120g/L，其它指标也逐步正常。

总而言之，CTX001对两种遗传性贫血都体现了出色的治疗效果，整体安全性比较好，虽然随访时间还不够长，但ASH年会上专家们也是交口称赞，认为这已经让“一次性治愈”初现希望。

据说美国国立卫生研究院（NIH）去年批准了更大胆的研究，希望把CRISPR直接注射到患者体内，降低体外制备造血干细胞的高昂开支，从而让更多发展中国家患者用得起药。要真能看到这一天，奇点糕绝对第一个去点赞啊。

参考资料：

1.Frangoul H, Altshuler D, Cappellini M D, et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia[J]. New England Journal of Medicine, 2020.

2.Bauer D E, Orkin S H. Hemoglobin switching's surprise: the versatile transcription factor BCL11A is a master repressor of fetal hemoglobin[J]. Current Opinion in Genetics & Development, 2015, 33: 62-70.

头图来源：维基百科

本文作者 | 谭硕