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国家儿童医学中心 北京儿童医院 肿瘤内科 主任医师
中国研究型医院学会儿童肿瘤专委会委员、副秘书长
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会内科学组委员
中国研究型医院学会儿童肿瘤专委会青委会主任委员
中华医学会儿科学分会肿瘤学组秘书
目前主要研究领域是儿童实体肿瘤，参加编著《诸福棠实用儿科学》、《胡亚美实用儿童血液肿瘤学》、《中华医学百科全书儿科卷》、《儿科疾病临床诊疗思维》、《儿童血液及肿瘤疾病专科医师手册》、《缺铁性贫血及相关疾病诊治》、《临床病例会诊与点评》等多部儿童血液肿瘤书籍。参与编写国家卫健委“儿童神经母细胞瘤诊疗规范（2019年版）”、“儿童髓母细胞瘤诊疗规范（2021年版）”、“儿童中枢生殖细胞肿瘤诊疗规范（2021年版）”等。在国内外专业及核心期刊以第一作者发表论文30余篇。
恶性肿瘤已成为除意外创伤外，造成儿童死亡的第二大原因。神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB），来源于未分化的交感神经节细胞，是儿童最常见的颅外恶性实体瘤，占儿童恶性肿瘤的8%～10%[1]。目前神经母细胞瘤的治疗仍然任重而道远，虽然分级诊断、综合治疗可在一定程度上提高患儿的生存率，但由于恶性程度高，也易发生复发、转移，这造成了临床治疗的瓶颈，仍有待进一步探索神经母细胞瘤治疗策略，让更多神经母细胞瘤患儿获得治愈的希望。
知己知彼
明确诊断，正确分级，迈出治疗第一步
神经母细胞瘤的临床特点是发病早期无特异性症状，早期诊断困难，容易发生转移等。根据原发肿瘤和转移瘤灶的部位及范围，临床表现会有所不同。神经母细胞瘤的诊断，需具有典型的临床表现和影像学表现，还需具备以下条件之一[1,2]：（1）肿瘤组织光镜下获得肯定的病理学诊断；（2）骨髓涂片或活检发现特征性神经母细胞，同时发现患儿有尿液（或血清）儿茶酚胺或其代谢物水平同步明显升高。
明确神经母细胞瘤诊断的同时，还需进行临床分期、危险度分级，方可制定有针对性的治疗策略。神经母细胞瘤国际委员会临床分期(International Neuroblastoma Staging System，INSS)最早于1988年提出[3]，1993年完成修订[4]，该分期系统由于是通过术后确定，因此在治疗前不能全面评估肿瘤。神经母细胞瘤国际委员会危险度分组分期系统(The International Neuroblastoma Risk Group Staging System，INRGSS)于2009年提出，基于影像学定义的危险因子(Image-Defined Risk Factors，IDRFs)分为L1、L2、M、MS期[5]，该分期系统可以于治疗前确定神经母细胞瘤的临床分期。基于不同的临床分期，综合患者的整体情况，进行危险度分级。神经母细胞瘤国际委员会危险度分组(The International Neuroblastoma Risk Group，INRG)分级系统[6]，根据INRG分期、年龄、病理组织学分类、肿瘤细胞分化程度、MYCN扩增情况、11q 缺失情况、DNA倍性共7个指标的评估情况，将危险度分为极低危、低危、中危、高危组，该INRG分级系统更关注患者的复发风险。
孜孜以求
不断探索，综合施治，全力保障患儿疗效
随着对神经母细胞瘤生物学特征和发病机制的深入研究，临床治疗策略上已取得了较大的进步。国内儿童神经母细胞瘤的治疗策略与国外一致，根据患儿的危险度分级采取不同的治疗策略[2,7]。对于极低危、低危患儿，以手术切除为主，联合或不联合化疗，可获得较好的长期生存；对于高危神经母细胞瘤，通常包括诱导治疗、巩固治疗、维持治疗三个治疗阶段。尽管经过了多学科联合诊疗模式的多种治疗手段，高危神经母细胞瘤仍然容易复发或进展，极大地影响了患儿的预后，远期生存不够理想。
为系统总结神经母细胞瘤患儿的临床特点，评价其疗效及预后，北京儿童医院对于2007年至2019年在血液肿瘤中心诊治的1041例神经母细胞瘤患儿的临床资料进行了分析[8]。结果显示：神经母细胞瘤的总生存情况随着时代的进步，尤其是近年来有了明显的提高，2007~2010年5年总生存(OS)率为55.4%，2011~2014年5年OS率为54.8%，2015~2019年5年OS率为71.1%。对所有病例根据危险度分组进行生存分析，其中低危243例(23.3%)、中危249例(23.9%)、高危549例(52.7%)，结果显示，低危组5年无事件生存(EFS)率为91.3%，5年OS率为97.5%；中危组5年EFS率为85.1%，5年OS率为96.7%；高危组5年EFS率为37.7%，5年OS率48.9%。其中有11.2%的低、中危患儿出现了肿瘤复发或进展，而高危患儿该比例更是高达49.3%。即使是低、中危患者也会存在复发风险，尤以高危患儿为甚，可见，高危神经母细胞瘤预后明显更差。
有研究显示，4期神经母细胞瘤患儿中，初诊时伴有骨骼、骨髓、中枢神经系统、眼眶、肺或胸膜转移的患儿预后更差[9]。本中心进一步对收治的伴有骨髓转移的高危神经母细胞瘤患儿进行了分析[10]，发现MYCN扩增和胸膜转移是独立预后因素；从治疗手段上，接受自体干细胞移植患儿5年EFS率和5年OS率明显优于未移植者，分别为42.3%和29.4%、44.3%和35.5%；放疗组患儿5年EFS率和5年OS率较未放疗组虽然无统计学差异，但是对于控制原发灶进展有明显优势，两组原发灶进展率分别为17.9%和43.0%。对于神经母细胞瘤的治疗策略，需要在临床探索中不断总结经验，从而逐渐优化治疗方案，提高患儿生存。那么，如何进一步改善高危、复发或难治性神经母细胞瘤患儿预后，一直是临床亟需解决的问题。
拨云睹日
勇于挑战，迎接希望，治疗踏上新征程
针对双唾液酸神经节苷脂(GD2)的抗体疗法是近年来神经母细胞瘤治疗中特异性最强的靶向免疫疗法。GD2主要由神经外胚层肿瘤表达，在神经母细胞瘤中表达比例高达100%，而在正常组织中几乎很少表达，因此是神经母细胞瘤靶向免疫治疗的理想靶点。GD2单抗通过与神经母细胞瘤细胞过度表达的GD2抗原结合，触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(CDC)，诱导双重免疫机制从而发挥抗肿瘤作用。
最早研发并应用于临床的抗GD2单克隆抗体是鼠源性抗体3F8、14.G2a，但其抗肿瘤活性有限，易出现剧烈疼痛、高血压、荨麻疹等不良反应，也易产生人类抗鼠抗体反应；随后，进一步开发了人鼠嵌合性抗体ch14.18，是利用基因工程将人IgG1免疫球蛋白的恒定区结合鼠14.G2a抗体可变区形成的融合抗体，其介导的ADCC效力较14.G2a提高了50～100倍[11]。临床已获批上市的ch14.18有两种，分别是美国获批上市的ch14.18/SP2/0 (Dinutuximab)、欧盟获批上市的ch14.18/CHO (Dinutuximab beta)，二者主要是细胞系来源不同[12]。此外，还有一款GD2单抗hu3F8近年在美国获批上市应用于临床。目前在国内，ch14.18/CHO (Dinutuximab beta，达妥昔单抗β)是首款获批上市的GD2单抗，将极大地满足国内神经母细胞瘤患儿的用药可及性。
从临床循证证据来看，COG ANBL0032研究评估了ch14.18/SP2/0联合GM-CSF、IL-2用于治疗高危神经母细胞瘤的临床疗效[13]，相比于未接受ch14.18治疗组，免疫治疗组5年EFS率从46.1%提高至56.6%，5年OS率从56.6%提高至73.2%，差异具有统计学意义(P<0.05)。此外，SIOPEN HR-NBL1研究也评估了ch14.18/CHO联合IL-2治疗高危神经母细胞瘤的生存获益[14]，相比于未接受免疫治疗组，免疫治疗组5年EFS率从42%提高至57%，5年OS率从50%提高至64%，5年累积复发率(CIR)从57%降低至41%，差异具有统计学意义(P<0.001)。由此可见，以ch14.18免疫治疗为基础的治疗方案，可降低高危神经母细胞瘤患者复发风险，提高治愈潜能，带来远期生存获益。
神经母细胞瘤异质性强且预后差异大。尤其是高危、复发或难治性神经母细胞瘤，存在着极大的未被满足的临床需求。国际上围绕免疫治疗尤其是抗GD2抗体，已开展了多项临床研究，并取得了较为满意的结果，希望未来能在此领域有更多探索，期待新药物的研发及新的治疗手段的引入能为更多神经母细胞瘤患儿带来福祉，改善患儿长期预后。
