▎药明康德内容团队报道

10月9日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网发布《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》，以鼓励血友病基因治疗药物研发，进一步规范和指导基因治疗血友病临床试验设计。征求意见时限为自发布之日起1个月（点击文末“阅读原文”查看征求意见稿全文）。

截图来源：CDE官网

一、概述

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由凝血因子基因突变引起，根据缺乏凝血因子的种类，主要为血友病A（凝血因子Ⅷ缺乏）和血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏）。目前，替代疗法是血友病的主要治疗手段，血友病A的替代疗法首选重组Ⅷ制剂或血源性FⅧ制剂，血友病B首选重组FⅨ制剂或血源性FⅨ制剂、凝血酶原复合物，但需要频繁、终生进行输注，以控制和预防出血。 

基因治疗可针对遗传病基因缺陷的病因进行治疗，通常携带凝血因子基因（或片段），在患者体内进行表达，从而提升患者凝血因子水平到合适的范围。这种基因治疗为血友病患者提供了新的治疗选择，可能通过单次给药即实现长期、稳定的提升凝血因子水平，从而减少甚至停止凝血因子替代治疗、减少患者的出血和关节畸形。 

为指导基因治疗血友病临床试验设计和开展，本指导原则从临床试验设计、受试者选择、有效性终点、安全性监测等方面，概述了基因治疗血友病临床试验设计的考虑要点。

二、试验设计 

该章节分为五个部分：基本考虑、受试者的选择、剂量选择、有效性终点、对受试者的监测。中国目前已有多款血源和重组FⅧ、FⅨ制剂、凝血酶原复合物制剂以及非因子类产品用以治疗和预防相应血友病患者出血。但是受限于其半衰期，及治疗现状，目前中国血友病患者以终身不定期或者定期接受这类药物替代治疗为主。 

考虑针对基因治疗载体的预存抗体可能给接受该基因治疗的受试者带来的安全性风险和有效性减弱的影响，建议在中国人群中，对病毒载体的感染情况、抗体阳性率、抗体水平进行调查研究，以了解该产品在中国患者人群中的适用性。

在基因治疗后表达出到足够且稳定的凝血因子产物前，若受试者发生出血，可使用现有凝血因子产品进行替代治疗。基于现阶段以腺相关病毒（AAV）为载体的基因治疗血友病的临床试验结果，肝毒性值得关注。

三、统计学考虑

通常情况下，随机对照试验通过随机分组最大限度地减少影响估计药物疗效的因素，因此研究结论的可靠性高，是评价药物疗效和安全性最有效、最准确的“金标准”。血友病已在中国纳入第一批罕见病名录，但并非没有有效治疗手段，现有凝血因子替代治疗以及艾美赛珠单抗等均是血友病临床指南推荐的治疗药物。

基因治疗血友病确证性临床试验应设置对照组，可使用相同受试者入组前接受替代治疗的数据为对照，以年出血率（ABR）作为主要疗效终点。 血友病A成人患者至少纳入50例，血友病B成人患者至少40例。如上市前临床试验中未纳入预防治疗的受试者，则应在上市后收集预防治疗患者接受基因治疗的疗效和安全性。具体可参照《药物临床试验非劣效设计指导原则》、《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）》。

欲知更多详情，可点击文末“阅读原文”查看征求意见稿全文。

参考资料：

[1] 关于公开征求《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知. Retrieved Oct 9, 2022. From  https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/f91cdf4c03ba396523370d6b0ac23319

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