​Protein & Cell 丨袁国勇/崔胜/陈福和/袁硕峰合作发现靶向木瓜样蛋白酶PLpro的广谱抗冠状病毒高效抑制剂

在过去的 20 年中，冠状病毒在人间的流行从未间断，包括2002-2003 年的严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV)，2012 年以来的中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV) 以及2019年新型冠状病毒（SARS-CoV-2）等。当前，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）全球大流行仍在继续。截止2022年4月全球已有近600万人因感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）死亡 (https://covid19.who.int/)，而备受关注的逃避宿主免疫的新型冠状病毒突变株（VOC）的陆续出现，对全球经济和公共卫生带来前所未有的挑战。因此发现具有广谱抗冠状病毒高效抑制剂针对当前和未来新发、再发冠状病毒感染的治疗性和干预性措施具有重要意义。

为助力广谱抗冠状病毒药物研发，2022年4月6日，香港大学袁国勇/袁硕峰团队和中国医学科学院病原生物学研究所崔胜团队合作在 Protein & Cell 在线发表题为Targeting papain-like protease for broad-spectrum coronavirus inhibition 的研究成果。该研究以冠状病毒重要药靶-木瓜样蛋白酶（Papain-like protease:PLpro）为靶点，从50,080 种小分子化合物库中筛选到了一种具有广谱抗冠状病毒活性的非共价先导抑制剂 F0213，这为广谱抗冠状病毒药物的快速研发奠定了坚实基础。

冠状病毒编码的两个重要的蛋白酶（3CL和PLpro）参与了病毒多聚蛋白的剪切【1】，此外，PLpro也参与了宿主的天然免疫【2，3】。因此， PLpro是理想的药物靶点【4】。新冠疫情发生以来，国际上多个研究小组针对PLpro进行了系列抑制剂研发工作，然而无一抑制剂能在动物模型水平显示显著的抗病毒活性。鉴于目前的研究现状，研究者从50,080 种小分子化合物库中筛选到了一种具有广谱抗冠状病毒活性的非共价先导抑制剂 F0213，F0213可有效的抑制SARS-CoV 、 SARS-CoV-2（包括Omicron）、 MERS-CoV、 hCoV-229E 和 hCoV-OC43等多种冠状病毒。口服F0213 对感染 SARS-CoV-2 的仓鼠和感染 MERS-CoV 的hDPP4转基因小鼠均具有保护作用。机制研究发现F0213 具有双重功能，既能通过阻断病毒多蛋白裂解来抑制冠状病毒复制，又能通过拮抗 PLpro 去泛素酶活性来促进抗病毒免疫。该研究表明PLpro 是开发广谱抗冠状病毒药物的有效靶点，而口服给药的 F0213 具有一定的临床应用潜力。

香港大学袁硕峰博士、袁国勇院士、陈福和医生和中国医学科学院病原生物学研究所崔胜研究员为本文共同通讯作者，中国医学科学院病原生物学研究所高小攀副研究员，香港大学博士研究生唐开铭、蔡建飘为本文的共同第一作者。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-022-00909-3

香港大学袁硕峰博士长期从事冠状病毒及抗病毒药物研发研究，尤其在冠状病毒药物研发领域，取得系列研究成果。在新型冠状病毒肺炎爆发初期，研究团队从12,000种处于临床应用阶段或已通过FDA批准的小分子中筛选鉴定出100种抑制新冠病毒复制的分子。该研究中所鉴定出的大多数分子已经进入临床阶段，这些化合物的药理学和安全性均为已知，研究成果为加速这些药物进入临床前和临床评价提供了科学依据(Riva L^#, Yuan S^# et al., Nature，2020)。在此研究基础上，研究团队阐明了抗麻风病药物氯法齐明和雷尼替丁枸橼酸铋对包括新冠病毒在内的多种病毒具有抑制效果并阐明了作用机制（Yuan S et al., Nature Microbiology,2020; Yuan S et al .,Nature ,2021)。

1 Hilgenfeld R. From SARS to MERS: crystallographic studies on coronaviral proteases enable antiviral drug design. FEBS J 2014; 281, 4085-96.

2 Bekes M, van der Heden van Noort GJ, Ekkebus R, Ovaa H, Huang TT , Lima CD. Recognition of Lys48-Linked Di-ubiquitin and Deubiquitinating Activities of the SARS Coronavirus Papain-like Protease. Mol Cell 2016; 62, 572-85.

3 Shin D, Mukherjee R, Grewe D, Bojkova D, Baek K, Bhattacharya A ,et al. Papain-like protease regulates SARS-CoV-2 viral spread and innate immunity. Nature 2020.

4 Baez-Santos YM, St John SE , Mesecar AD. The SARS-coronavirus papain-like protease: structure, function and inhibition by designed antiviral compounds. Antiviral Res 2015; 115, 21-38.