2022年MNC药企研发失利项目汇总

新药开发具有高风险、高投入、高回报、周期长的特点。 从药物发现、早期研发、临床试验到申报上市，每个阶段都有项目失败的风险。 据统计，全球每年约有90%的新药项目在临床试验阶段宣告失败。 本文在此盘点2022年MNC药企研发失利的药物名单，包括重要临床失败和从管线移除的药物等，供参考。

重要临床试验遭遇失败

据不完全统计，8家MNC药企年初至今已有33项重要临床试验遭遇失败，既有上市药物的新适应症拓展，比如K药、O药、新冠口服药Paxlovid、哌柏西利、司美格鲁肽等；也有在研新药的关键适应症开发，比如：罗氏TIGIT单抗在肺癌适应症遭遇两次失败，罗氏和赛诺菲的口服雌激素受体降解剂（SERD）失利等。

具体来看，2022年MNC药企的失败临床试验多集中于PD1/L1领域，从第一梯队的K药、O药到后来者阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、信迪利单抗等等，均在新适应症扩展方面遭遇挫折。“可乐组合”（帕博利珠单抗+仑伐替尼）去年12月在与帕博利珠单抗头对头III期临床研究（LAEP-007）错失OS终点后，今年又在尿路上皮癌和肝细胞癌两大瘤种上折戟沉沙，两项III期研究均未达到OS和PFS的主要终点。不过，业内人士表示，肝癌III期LEAP-002研究的失利并不意味着可乐组合的失败。（ 见： LEAP-002 研究失利，可乐组合失败了吗？ ）

另外令人倍感遗憾的失败临床是罗氏寄予厚望的TIGIT单抗Tiragolumab了。2021年1月，tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1高表达，无EGFR/ALK突变NSCLC的适应症曾获FDA突破性疗法资格。不过，今年tiragolumab却相继在广泛期小细胞肺癌和非小细胞肺癌III期临床中失利，未达到PFS的主要终点。这不仅让罗氏倍感沮丧，也给其他TIGIT抗体带来了不小的影响， Arcus和 iTeos的股价也分别在罗氏公布结果的日子出现近30% 的下滑。（ 见： TIGIT靶点遇挫，制药巨头们60亿美元赌注蒙上阴影 ）

在雌激素受体降解剂（SERD）领域，罗氏和赛诺菲均折戟。4月25日，罗氏在2022 Q1财报中透露其口服SERD Giredestrant（GDC-9545）治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的II期acelERA试验未达到PFS的主要终点。而对于赛诺菲，amcenestrant在继治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的II期AMEERA-3失败之后，III期AMEERA-5研究也未达主要终点，赛诺菲已经宣布将终止amcenestrant的全球临床开发计划（见：赛诺菲口服SERD治疗乳腺癌III期临床失败，研究终止）。

口服SERD的开发理念是克服氟维司群不能口服，同时又存在生物利用度限制和代谢不稳定性等不利因素。但是随着SERD数据的陆续披露，艾拉司群（RAD1901）是目前唯一获得阳性数据的SERD，但去年12月的数据深入分析也曾导致其股票暴跌。今年6月，艾拉司群的上市申请已获FDA受理，并在本月被授予优先审查的资格。

研发项目终止或从管线中移除

除了临床失败的药物外，各大MNC药企财报也披露了一些从管线移除的药物，移除原因包括但不限于临床失败、合作终止、战略考虑等。其中包括两款备受关注的合成致死领域新药PRMT5抑制剂GSK3326595、WEE1抑制剂adavosertib，还有安进的2款双特异性T细胞衔接器(BiTE，也称双特异性抗体)的研究，分别为acapatamab和Pavurutamab等。

GSK在2021年报中透露将终止与Epizyme的合作，归还PRMT5抑制剂GSK3326595和PRMT1抑制剂GSK3368715两款药物的全球权益，终止协议生效日期为2022年3月16日。 PRMT5在肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症中过度表达，其抑制剂是继PARP抑制剂后又一热门“合成致死”新药研发领域。

根据医药魔方数据库，目前进入临床阶段的PRMT5抑制剂有13款，其中GSK3326595进展最快，处于II期临床阶段。国内先声药业、圣和药业、石药集团均布局了该领域。有趣的是，今年6月，益普生（Ipsen）以2.47亿美元收购Epizyme，但重点产品并不包括GSK3326595。同时，Epizyme年报和季度报也未提及该产品。

WEE1抑制剂adavosertib的身影已然从阿斯利康的产品管线中消失。今年5月，2022 ESMO乳腺癌大会报告了PARP1抑制剂奥拉帕利联合ATR抑制剂ceralasertib或WEE1抑制剂adavosertib二/三线治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的II期临床研究（VIOLETTE研究）未取得让人满意的结果，mTNBC患者的PFS也未能得到改善。8月公布的二季度报，处于I期的度伐利尤单抗+adavosertib和处于II期的adavosertib两项研究均被从管线中移除。

Wee1是已被初步验证的抗癌药物研究靶点之一，与肿瘤细胞广泛存在的TP53基因突变存在一定的合成致死效应。自2013年以5000万美元从默沙东公司获得adavosertib的全球权利以来，阿斯利康对其进行了广泛的临床研究。由于adavosertib不再被纳入开发范围内，阿斯利康预计将在今年下半年把权利归还给默沙东公司。

结语

MNC药企通常业务多元，管线产品庞大，并行开展的临床试验较多，同时也有实力去做一些原本就失败风险较高、挑战更大或者属于“无人区”的适应症探索。而受市场竞争、风险管理、组织架构或业务战略调整的影响，不同项目的开发优先级也在不断的变化，面对MNC药企在新药项目开发上的失利，国内企业除了对新药研发的风险保持敬畏之外，也要在此基础上吸取教训、参考借鉴、少走弯路、降低自身的失利风险。