战争打响，在乌开展临床试验的中国药企们该怎么办？
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关键词：
临床
资讯来源：同写意 + 订阅账号
发布时间：
2022-02-25
“制裁”“撤侨”“交火”“难民”……俄乌战争的消息几乎霸占了所有实时热搜榜榜单。相信有不少人对乌克兰的印象还停留在经济差、人口流失严重这些方面，鲜少有人关注到乌克兰在医药行业的重要性。
作为开展临床研究的关键地点，有众多雄心勃勃的中国企业将乌克兰选为“出海”蓝图的一角。在俄乌战争的阴霾之下，这些中国药企们将如何自处？
乌克兰人口约四千多万，是欧洲人口最多的第八个国家。由于经济等原因，在乌克兰，有大量未接受过治疗的患者群体，因此，在这里开展临床试验可以达到比美国、欧盟更高的临床招募率，同时成本也更低。
能得到药企的青睐自然不止于此。在1991年苏联解体之前，乌克兰素有“苏联军工厂”之称。得益于此前的积累，乌克兰拥有集中的卫生系统、高效的监管审批流程，以及众多受过GCP标准培训的经验丰富的临床专业人员。根据统计，乌克兰拥有约2500家公共医疗机构，每年约有500项正在进行的临床试验。此外，乌克兰在临床试验方面已有20多年的经验，其产出的高质量研究数据得到了FDA和EMA的认可。
根据Global Data统计，乌克兰目前至少有680项正在进行或者计划进行的临床试验，其中大部分是全球多中心药物临床试验，但至少有14项研究是仅在乌克兰展开临床招募。有227项是由中国企业或者研究者发起的多中心临床试验，纳入乌克兰作为临床试验基地。
目前开展的研究领域主要集中在肿瘤学方面，以786项试验排在了首位，其次则是神经系统（182）、传染病（127）、胃肠病学（116）和心血管（105）的试验。而在肿瘤领域中，肺癌则是首位，且逾50项都是在临床III期，位居次位的则是乳腺癌。
根据fierce pharma报道，在生物制药行业中，有251种药物和设备可能受到影响，这些药物和设备的临床试验，均涉及乌克兰至少一个临床试验地点。
比如，默沙东正在开展的Keytruda联合Lenvima治疗子宫内膜癌患者的III期试验，共包括195个临床试验地点，其中11个位于乌克兰；再生元开展的Libtayo联合双重化疗治疗非小细胞肺癌患者的III期试验，则涉及143个临床试验地点，其中6个位于乌克兰；GSK正在开展单抗药物Otilimab治疗类风湿性关节炎的III期临床试验，纳入235个临床试验地点，其中27个位于乌克兰。
放眼国内，受到俄乌战争影响的药企也不在少数。根据公开信息，写意君对自2021年开展的涉及乌克兰的临床项目，进行不完全统计。
恒瑞医药子公司瑞石生物在2021年的11月份，开展了SHR0302对中度至重度活动性溃疡性结肠炎的疗效和安全性的III期研究（NCT05181137），研究中心之一就有涉及乌克兰，在NIH网站上检索该试验，发现其在乌克兰的研究处于在招募或是尚未开始招募的阶段。
SHR0302是一款高选择性JAK1抑制剂，由中国自主研发，包括特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病及斑秃在内的多种免疫炎症性疾病，与泛JAK抑制剂相比，具有更高的选择性，在治疗溃疡性结肠炎方面具有发挥重要作用的潜质。
SHR0302在乌克兰部分试验地点以及招募情况
百济神州有三项研究涉及乌克兰，登记号分别为CTR20212782、CTR20211476和NCT04746924。
CTR20212782于2021年11月份启动，为Ociperlimab（BGB-A1217）联合替雷利珠单抗和化疗用于治疗既往未接受过转移性疾病治疗且无敏感性EGFR或ALK突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究。目前正在乌克兰进行II期试验招募。
CTR20211476于2021年6月启动，为评价Ociperlimab联合替雷利珠单抗对比帕博利珠单抗治疗既往未经治疗的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的III期研究。
NCT04746924也于2021年6月启动，是Ociperlimab联合替雷利珠单抗用于治疗NSCLC患者的AdvanTIG-302临床试验。根据披露，百济神州将在美国、乌克兰等全球多个国家和地区招募约605例PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性的NSCLC患者。
再鼎医药多为引进管线，比如登记号为CTR20212141、CTR20212085、CTR20212140、CTR20212087这四项临床试验，均关于再鼎医药从Argenx公司引入的efgartigimod。该合作于2021年1月达成，再鼎医药将支付给Argenx总计1.75亿美元的合作款项，其中包括7500万美元的预付款。
与其他受到影响的药企不同，这些海外的临床试验均由Argenx负责，因此再鼎医药这方面受到的波及程度相对要小。
另外还有一项研究CTR20210077，是一项关于双特异性DART®蛋白MGD013（与PD-1和LAG-3结合）用于治疗不能切除或转移性肿瘤患者的首次人体、开放、剂量递增的I期研究。于2月18日公示，目前在乌克兰的试验还未开始招募。
开拓药业在乌克兰开展的是关于普克鲁胺治疗新冠的研究，登记号为NCT05009732。普克鲁胺是一种雄激素受体拮抗剂，目前已在美国、乌克兰、菲律宾全面启动患者入组。此前，普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者的III期临床受挫，开拓药业表示将调整临床试验方案。
华东医药同样也是引进管线，正在开展的CTR20211628是评估IMGN853与化疗相比，在晚期卵巢癌患者的III期临床研究。
2020年10月，华东医药的子公司中美华东与美国ImmunoGen达成协议，获得在大中华区（含中国大陆，香港、澳门和台湾地区）独家临床开发及商业化IMGN853的权益。中美华东将向ImmunoGen支付4000万美元首付款和最高可达2.65亿美元的里程碑付款，以及约定比例的销售额提成费。
IMGN853是全球首个针对FRα阳性卵巢癌的ADC在研药物，属于潜在的全球first-in-class产品。且于2021年3月，该药获得NMPA批准，拟开展针对FRα高表达的铂类耐药的晚期高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的临床研究。
受限于篇幅，本文并未完全列出所有项目以及企业，其他正在乌克兰开展试验的还有康乃德、亨利医药、联亚医药、百奥泰等公司。根据统计，再鼎医药、恒瑞医药、康乃德、百济神州为涉及在乌克兰开展研究最多的一批中国药企。
根据endpoints news日前发布的一篇关于Enamine公司的报道，文章称，乌克兰公司Enamine与多家制药企业合作发现新药，如果其业务中断，可能会影响许多早期项目并导致数月的延误。文章同时还提到了药明康德，通过CRO大服务商的介导，许多大型制药公司和生物技术公司即使不直接和Enamine合作，也可能会受到间接影响。
世界是一张网，此端的波动传导到另外一边，也许就是一场大地震。
战争带来了诸多不确定因素，诚然，相比于临床试验，在乌人民的安全更为人们所关注。不过，当我们回顾战争所带来的试验风险，不难从上面分析得出，结果还是相对可控的。
诸如再鼎医药、华东医药这种涉及试验以引进管线为主，海外的开发权益隶属于原研公司的案例，受战争波及程度相对较低；而对瑞石生物、百济神州、开拓药业等在乌有自研产品试验的公司而言，因为大多是采取全球多中心的试验设计，由于这种“黑天鹅”事件，可以适当调整招募计划，在别的试验地点多招募人员，以保证整个入组人数的稳定。
当然，全无影响肯定是不可能的。海外数据的减慢不光会影响到股票，还会影响到申报的进程，只不过目前来看，风险还是相对可控。相比正在进行烧钱的III期试验的药企来说，那些还未开始招募的药企就更为幸运了。
E药经理人在相关文章中指出，应急措施可以参考新冠中的一些临床运营规定。
疫情期间，国内CDE发布了《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》。其中明确规定申办者应制定明确的停药标准，若发现存在安全性问题或者其他风险，应及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并及时报告研究者、临床试验机构和药品审评中心。建议针对安全性风险及时向药品审评中心提出沟通交流。
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6.http://zy.yaozh.com/linchuangshiyan/pdf/CTR20211628.pdf
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