Cell Metab | 刘阳/郑盼团队揭示天然免疫检查点CD24-Siglec通路抑制肥胖和相关代谢综合征的新机制及其靶向干预

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肥胖、糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病发病数量逐年攀升，造成了严重的公共健康危机。代谢性炎症在肥胖等代谢性疾病的发生与发展过程中扮演了关键的角色【1】。因此，深入理解肥胖条件下代谢性炎症的调控机制, 对于肥胖及相关代谢综合征的临床治疗和药物研发都具有非常重要的意义。

Siglecs（sialic acid-binding immunoglobulin-like lectins）是一类经典的免疫球蛋白样凝集素，通过识别含有唾液酸的糖链结构，介导细胞与细胞或病原体间的相互作用【2】。Siglecs作为免疫检查点分子在天然免疫及相关疾病中发挥着重要的调控作用【3】。2009年，刘阳/郑盼研究团队首次报道了高度糖基化的唾液酸糖蛋白CD24是Siglec-G/10的天然配体，CD24通过与Siglec-G/10相互作用，在肝损伤和败血症过程中抑制危险信号（DAMPs）引起的炎症反应【4,5】。该团队与其他团队进一步研究证实了CD24-Siglec作为免疫检查点在组织损伤、自身免疫病、移植物抗宿主病和肿瘤免疫治疗中的重要作用【6-8】。同时，III期临床试验结果表明CD24Fc融合蛋白在COVID-19患者中抑制炎症，并表现出显著的治疗效果【9, 10】。然而，CD24-Siglec通路在代谢性炎症和肥胖及相关代谢综合征中的作用仍有待探索。

2022年8月2日，马里兰大学医学院刘阳/郑盼团队在Cell Metabolism杂志发表了题为CD24-Siglec axis is an innate immune checkpoint against metaflammation and metabolic disorder的研究文章，本研究揭示了CD24-Siglec作为天然免疫检查点，在调控代谢性炎症和肥胖及相关代谢综合征中发挥着至关重要的作用，并为临床药物治疗代谢性疾病提供了新的靶点和思路。

为了探究CD24在代谢性疾病中的功能，研究人员首先利用CD24基因敲除小鼠，并构建高脂饮食诱导的肥胖模型和胆碱缺乏高脂饮食（CD-HFD）诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型。通过对小鼠代谢表型的全面分析，发现CD24敲除显著加重饮食诱导的代谢综合征，包括肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗和NASH。更重要的是，CD24Fc治疗能够有效改善上述饮食诱导的肥胖及相关代谢综合征。

由于CD24是一种高度糖基化的唾液酸糖蛋白，基于之前的研究结果，研究人员推测Siglec很可能作为CD24的受体参与调节代谢表型。为解决该问题，研究人员筛查了CD24与多种Siglec的相互作用，并利用CRISPR/Cas9技术构建了一系列Siglec基因敲除小鼠，发现Siglec-E能够直接结合CD24，并且Siglec-E敲除小鼠也表现出同样的肥胖等代谢紊乱表型。同时，CD24Fc对代谢性疾病的治疗效果在Siglec-E敲除小鼠中消失，表明CD24对疾病的保护作用依赖于Siglec-E。因此，Siglec-E作为CD24的功能性受体参与调节代谢综合征。

代谢性炎症在代谢性疾病中扮演着关键的角色。鉴于Siglec在免疫反应调节中的重要作用，研究人员随后探究了CD24-Siglec-E通路能否影响代谢性炎症。研究发现，CD24-Siglec-E通路缺失加重肥胖引起的代谢性炎症，而CD24Fc治疗显著抑制代谢性炎症。同时，利用炎症因子中和抗体抑制炎症反应，可以有效地逆转CD24-Siglec-E缺失导致的代谢紊乱。另外，体外实验表明CD24-Siglec-E通路在巨噬细胞中直接抑制脂质诱导的炎症反应。骨髓移植实验也表明免疫细胞中的CD24-Siglec-E相互作用介导了对代谢性炎症和代谢综合征的抑制效果。进一步的机制研究表明，依赖于唾液酸修饰的CD24-Siglec-E相互作用通过募集SHP-1来抑制NF-κB信号通路和炎症反应，从而抵抗肥胖及相关代谢性疾病。此外，在肥胖及代谢综合征发生发展过程中，伴随着整体以及CD24唾液酸修饰水平的降低和游离唾液酸水平的升高，提示唾液酸修饰在代谢性疾病中发挥了重要作用。

最后，在CD24Fc融合蛋白的I期临床试验中（NCT02650895），研究人员探究了CD24Fc的安全性和药代动力学，并通过血生化检测和RNA-seq，发现CD24Fc能够改善人的血脂代谢并抑制炎症反应，进一步证实了CD24信号通路调控代谢和炎症的关键作用。

综上所述，本研究发现天然免疫检查点CD24-Siglec-E通路的缺失加重饮食诱导的代谢综合征，包括肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗和NASH，而CD24Fc治疗能够有效地改善肥胖等代谢紊乱表型。机制研究表明，依赖于唾液酸修饰的CD24-Siglec-E相互作用抑制代谢性炎症，从而抵抗肥胖及相关代谢综合征。本研究首次揭示了CD24-Siglec-E通路在代谢性炎症和代谢综合征中的关键作用，并为临床药物治疗代谢性疾病提供了新的靶点和策略。

马里兰大学医学院王旭博士和刘明月博士为论文的共同第一作者，OncoC4公司创始人、董事长、CEO兼首席科学官刘阳博士和OncoC4公司创始人兼首席医疗官郑盼博士为论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.07.005

制版人：十一

参考文献

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3. Duan, S. and J.C. Paulson, Siglecs as Immune Cell Checkpoints in Disease. Annu Rev Immunol, 2020. 38: p. 365-395.

4. Chen, G.Y., et al., CD24 and Siglec-10 selectively repress tissue damage-induced immune responses. Science, 2009. 323(5922): p. 1722-5.

5. Chen, G.Y., et al., Amelioration of sepsis by inhibiting sialidase-mediated disruption of the CD24-SiglecG interaction. Nat Biotechnol, 2011. 29(5): p. 428-35.

6. Bai, X.F., et al., The heat-stable antigen determines pathogenicity of self-reactive T cells in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Clin Invest, 2000. 105(9): p. 1227-32.

7. Toubai, T., et al., Siglec-G-CD24 axis controls the severity of graft-versus-host disease in mice. Blood, 2014. 123(22): p. 3512-23.

8. Barkal, A.A., et al., CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature, 2019. 572(7769): p. 392-396.

9. Welker, J., et al., Efficacy and safety of CD24Fc in hospitalised patients with COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Infect Dis, 2022. 22(5): p. 611-621.

10. Song, N.J., et al., Treatment with soluble CD24 attenuates COVID-19-associated systemic immunopathology. J Hematol Oncol, 2022. 15(1): p. 5.

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