谷歌带来蛋白质领域新突破，一举注释近10%蛋白质序列，超越人类过去十年研究成果

长期以来，明确氨基酸序列和蛋⽩质功能之间的关系不仅是人类面临的一大挑战，而且具有深远的科学及成果转化意义。

目前，已知微生物蛋白质中有三分之一的功能还无法通过现有的先进⽐对技术得到预测，这阻碍了科学家运用不同生物体数据在生物技术领域取得新突破。

近日，谷歌训练出一种名为 ProtCNN 的深度学习模型，其可以用于准确预测蛋白质序列的功能，使更多未知蛋白质序列得到注释。据了解，这些注释是基于主流蛋白质家族数据库 Pfam 构建的严格基准所进行的评估，Pfam 数据库记录了一系列蛋白质家族及其功能注释。

该研究的成功，令 Pfam 数据库中蛋白质序列的覆盖范围扩⼤了 9.5%，超越了过去十年里科学家在此方面的成果，并预测了 360 种 Pfam 数据库未注释过的⼈类蛋白质的功能。

相关论文以《使用深度学习来注释蛋白质宇宙》（Using deep learning to annotate the protein universe）为题发表在 Nature Biotechnology 上[1]。

图 | 相关论文（来源：Nature Biotechnology）

伴随 DNA 测序成本的降低和宏基因组测序项目的兴起，具有蛋白质序列功能注释作用的高效工具对生物技术的发展愈加重要。

此前，常用的蛋白质序列功能的注释方法是，在大型标记序列集合上进行成对比对的 BLASTp 查询方法和基于 signature 构建的 profile 隐马尔可夫模型（profile hidden Markov model, phmm）。

这些方法虽然是有用的，效率却相对较低。过去 5 年里，使用这些方法仅让 Pfam 数据库中蛋白质序列数量增长了不到 5%。

为此，谷歌的研究人员对深度学习模型是否可以补充现有方法进行探究，并提供了能够更广泛覆盖蛋白质宇宙的蛋白质序列功能预测模型 ProtCNN。

在蛋白质序列的比对过程中，测试数据和训练数据之间会存在相似性，这意味着模型性能必须根据每个保留的测试序列与训练序列之间的相似性作分层。

通过分析蛋白质序列中的随机和聚类分裂，这里的序列是使用基于相似性的聚类成员而分配给测试或训练分裂的，研究人员发现，在注释保留的测试序列时，ProtCNN 模型比当前方法在随机和聚类分裂中产生的错误更少。

图 | ProtCNN 模型性能的表现（来源：Nature Biotechnology）

为确认模型捕捉到了未对齐蛋白质序列的结构，研究人员使用跨蛋白质家族学习的联合表示法，一次性学习注释模型未训练蛋白质家族的序列。

此外，要为更多蛋白质序列集带来注释，还须进行远程同源性检测。远程同源性检测是指准确分类训练数据集中并不相似的蛋白质序列。

而将 ProtCNN 模型与现有方法相结合，则大大提高了远程同源性检测的准确性，这对扩大蛋白质宇宙的覆盖范围至关重要。

研究结果证实，今后，类似 ProtCNN 的深度学习模型将是蛋白质序列功能注释研究中的核心支撑技术。

图 | ProtCNN 模型的架构（来源：Nature Biotechnology）

作为一个以蛋白质序列为研究对象的计算生物学者，来自美国德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center，UTSW）的助理教授丛倩评价该研究道，“我很高兴看到优秀的生物科学和计算机科学工作者在这个领域做出的尝试和贡献。”

她表示，该研究主要探讨了通过序列预测蛋白质功能，相比于当下正在创造历史的三维结构预测，这一问题对人工智能来说更有挑战性，并总结了具体原因。

对于蛋白质功能预测困难的原因，丛倩进行了如下总结。

首先，蛋白质功能的可靠数据量并不大，且功能不像结构那样容易被量化。其次，一般来说相似序列的蛋白质在三维结构上也区别不大，但其功能却很有可能大相径庭。最后也是最重要的一点，即严格来讲，在 AlphaFold 问世之前，已经没有严格意义上的全新三维结构了。所谓的“新”蛋白质结构都是已知结构的简单组合，如果人工智能算法掌握了所有已知结构，其将有能力推导出任何一个“新”蛋白质序列的结构。

另外，丛倩补充说，自然界中的蛋白质应该还有很多未发现的新功能，而人工智能算法很难在现有技术框架下预知这类从未见过的功能。

不过在谷歌的这项新研究中，其并非在解决预测新功能的问题，而是想要更广泛、更精确地发现同样具有某种已知功能的其他蛋白质，这有助于人类快速了解一个新物种中绝大多数蛋白质的作用，如跟人类疾病相关或是具有潜在工业价值的蛋白质。

丛倩称，她对蛋白质领域的这些研究相当感兴趣，但对于人工智能是否在这个领域比传统方法更可靠的问题，其仍存有疑虑。

图 | 丛倩（来源：丛倩）

她表示，“我曾经有几个梦想。第一，通过序列准确的预测蛋白质的结构；第二，通过序列准确预测蛋白质之间的相互作用；第三，通过序列准确预测蛋白质的功能。”得益于人工智能的飞速发展，其梦想或是已经实现，或是在不久的将来即将实现。

目前，丛倩所在实验室的主要目标正是通过解决第二个问题来辅助解决第三个问题。她说，事实上，第三个问题才是真能带来全新科学发现，也是像她这样的科学工作者最感兴趣的问题，其将会在其项目上尝试这方面的研究。

丛倩表示，希望未来有更多科学家把注意力放到类似更有挑战性的问题上，带领人工智能去探索更难定义、更难量化的领域是我们这代人的历史使命。

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参考：
1.Bileschi, M.L., Belanger, D., Bryant, D.H. et al. Using deep learning to annotate the protein universe. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-021-01179-w