NBT | 新方法：微创植入式装置可确认癌症免疫疗法和常规药物的高效协同组合

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关键词：癌症药物免疫微创新方法癌疗法药

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-07-11

撰文 | Qi

现代癌症疗法越来越多地寻求通过同时攻击肿瘤固有的脆弱性、增强抗肿瘤免疫活性和减轻抗性基质介质来实现肿瘤控制。尽管免疫检查点阻断（ICB）抗体已被用于各种恶性肿瘤靶向疗法的补充，但许多癌症仍不能从ICB中受益，比如乳腺癌，一方面可能由于MHC-I蛋白表达降低，一方面是由于天然免疫抑制性肿瘤微环境 （ TME ）。因此，需要进一步了解药物-免疫系统的相互作用以设计有效和安全的免疫调节组合方案。常见的模型系统包括患者来源的异种移植物（PDX）、类器官系统等，然而想要对所有TME相互作用，尤其是免疫成分进行前面建模和忠实再现仍然是一项巨大挑战。

2022年7月4日，来自美国俄勒冈健康与科学大学的Joe W. Gray 团队和哈佛医学院的Oliver Jonas团队在Nature Biotechnology杂志上合作发表了一篇题为 A multiplex implantable microdevice assay identifies synergistic combinations of cancer immunotherapies and conventional drugs 的文章，他们 基于使用微创植入式微型装置 （implantable microdevice, IMD ）将纳升剂量的多种药物或药物组合的肿瘤内递送到肿瘤不同部位，并对肿瘤微环境状态进行多重成像，以研究不同治疗方案的肿瘤细胞和免疫反应特征，并将这种方法命名为“多重植入式微设备检测（Multiplex Implantable Microdevice Assay, MIMA ） ”。他们以乳腺癌小鼠模型为范例，确定了panobinostat、venetoclax和抗CD40三联疗法肿瘤完全缓解方面的最佳治愈性和良好耐受性，这种组合在免疫原性细胞死亡期间增加了癌症干细胞（CSCs）与树突状细胞的空间关联，暗示这将是长期控制乳腺癌的重要作用机制。

本研究中所使用的的IMD是一种长5 mm、直径0.75 mm的生物相容性树脂圆柱体，可在活组织内多达18个空间分离的区域内输送多种药物或药物组合。在治疗3天后，制备福尔马林固定的石蜡包埋（FFPE）样品后垂直于IMD获取连续组织切片并进行免疫染色和成像 （图1） 。

图1. MIMA组件和实验设计示意图。

研究人员利用这一系统对用于乳腺癌一线治疗的7种药物对乳腺癌小鼠模型的反应进行定量评估。其中，palbociclib诱导了包含CSF1R+巨噬细胞、内皮细胞等细胞类型的显著累积，且CSF1R在多种细胞类型上的高表达和Ki67+肿瘤细胞的相关增加提示靶向 CSF1/CSF1R轴可能会增强palbociclib的功效。与该推断一致，作者通过腹腔分别或联合注射palbociclib/抗CSF1R，单独用药并不影响肿瘤生长速度，但联合治疗显著降低了肿瘤生长。

用venetoclax则会引起CD11c+ DCs、未成熟的髓样细胞和内皮细胞显著募集到药物区域。已知抗CD40抗体可以作用于DCs和未成熟的髓样细胞以提高其抗原呈递能力、促进其成熟和激活 【1, 2】 ，那么结合这种抗体是否可以增强venetoclax募集的免疫细胞的抗肿瘤能力呢？为此，作者将venetoclax与抗CD40抗体相结合对原位乳腺癌模型进行全身治疗，这种疗法不仅降低肿瘤生长速度，并且增加了60%的小鼠生存期大于12个月，而作为对照，与PD-1抑制抗体的组合并未对生长率和存活率产生明显影响。类似的，作者发现第3种在7种药物的测试中引起显著变化的药物Panobinostat能够诱导与抗原呈递中性粒细胞和巨噬细胞募集相关的免疫原性细胞死亡。

已有研究表明Sox9的核表达与乳腺癌的干性有关 【3, 4】 。有趣的是，作者发现CC3和核Sox9在细胞死亡和富含中性粒细胞区域的边界是相互排斥的。相比之下，galectin-3和Sox9在许多区域共表达，说明galectin-3可能是一种新的富含乳腺癌CSC的生物标志物。通过评估抗性CSCs微环境内免疫细胞的空间位置，作者发现CD11c+ DCs优先位于CSCs附近，表明两种细胞类型之间的功能相互作用。

根据上述观察到的CSCs和DCs之间的空间关联，以及对panobinostat和venetoclax的反应，提示一种可能的通过免疫调节来最大化抗肿瘤活性的策略。简而言之，就是利用panobinostat诱导的肿瘤免疫原性细胞死亡，以及利用抗CD40抗体增强的venetoclax所募集的DCs能力。为了验证这一想法，作者通过对携带EMT6和E0771肿瘤的小鼠进行全身治疗，尽管PV （panobinostat和venetoclax） /抗PD-1组合能显著降低肿瘤负荷，但PV/抗CD40的组合是最有效的，分别消除了100%的EMT6肿瘤和85%的E0771肿瘤，强调了这三重组合是长期控制乳腺癌的高度协同治疗策略。

图2. 三联疗法在乳腺癌中的疗效假设模型。

总的来说，这项工作所描述的MIMA系统提供了一种可以设计有效药物组合方案的治疗策略，不仅有助于肿瘤内暴露于一系列纳米剂量药物，还可以对各种治疗反应进行综合分析。这项研究表明在治疗组合中加入影响微环境的药物可以显着改善治疗结局，且由IMD输送的纳升药物量足够低，并不会引起全身毒性。总之，从MIMA研究中获得的TME反应模式可能会被开发为治疗反应的早期原位生物标志物以指导药物开发。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41587-022-01379-y

制版人：十一

参考文献

1. Griffiths, K. L. et al. Targeting dendritic cells to accelerate T-cell activation overcomes a bottleneck in tuberculosis vaccine efficacy. Nat. Commun. 7, 13894 (2016).

2. Sotomayor, E. M. et al. Conversion of tumor-specific CD4+ T-cell tolerance to T-cell priming through in vivo ligation of CD40. Nat. Med. 5, 780–787 (1999).

3. Guo, W. et al. Slug and Sox9 cooperatively determine the mammary stem cell state. Cell 148, 1015–1028 (2012).

4. Xue, Y. et al. SOX9/FXYD3/Src axis is critical for ER+ breast cancer stem cell function. Mol. Cancer Res. 17, 238–249 (2019).

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