Nat Genet | 杨剑团队揭示RNA可变剪接在复杂性状和疾病遗传调控机制中的重要作用

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生物学中心法则描述了遗传信息的传递过程，包括基因的转录、RNA的剪接、修饰和翻译。在此过程中，RNA聚合酶以DNA为模板合成前体信使RNA，开启遗传信息的传递。前体信使RNA通过不同的剪接方式 （即：在不同的剪接位点剪掉内含子，连接外显子） ，生成多样化的成熟信使RNA，这个过程称之为可变剪接 （或选择性剪接） 。据统计，至少95%的人类基因存在可变剪接，有些基因的剪接方式多达数百种，这是基因表达调控和蛋白质组多样性形成的重要机制。可变剪接的异常会导致生理状态的失衡和疾病的发生。因此，建立全面的可变剪接遗传调控图谱及其与常见疾病之间的关联图谱对可变剪切的分子机制研究以及疾病治疗新靶点的发掘有着重要意义。

2022年8月18日，西湖大学生命科学学院杨剑教授团队 （西湖大学副研究员祁婷博士为本文第一作者） 在Nature Genetics上发表题为 Genetic control of RNA splicing and its distinct role in complex trait variation 的论文。该研究团队开发了一款高效的RNA可变剪接遗传调控位点 （splicing QTL或sQTL） 定位新方法，将其命名为THISTLE；利用该方法系统地分析了2865个脑组织的转录组和遗传学数据， 绘制了迄今为止最全面的可变剪接遗传调控图谱 ；通过将该sQTL图谱映射到阿尔兹海默症、帕金森氏症等大脑相关性状和疾病的全基因组关联分析数据中，鉴定出244个易感基因，其中61%基因的机制无法被基因转录水平的遗传调控所解释， 揭示了RNA可变剪接在复杂性状和疾病遗传调控机制中的重要作用 。

图文摘要

人类常见的性状，包括行为、生理特征和疾病易感性等，大多是由数目众多且效应微小的DNA片段的变化 （遗传变异） 造成的。全基因组关联分析 （genome-wide association studies或GWAS） 是一种被广泛用于检测遗传变异与表型之间关联的实验设计。简单地说，它是通过比较人群的遗传信息特征，利用统计学方法寻找与复杂性状或疾病相关的遗传因素，揭示与疾病发生、发展相关的基因组变异位点。

迄今，GWAS已经发现了大量与人类复杂疾病关联的位点，但这些遗传变异如何影响疾病的机制仍不清楚，这使得目前疾病易感基因的鉴定及治疗新靶点的发掘困难重重。这些疾病相关的遗传变异大都位于非编码区域，表明它们可能是通过调控基因表达来介导疾病的发生。近年来，随着高通量测序技术的发展，基因表达量的遗传调控 （expression QTL或eQTL） 已被广泛用于解释GWAS位点的遗传机制，即遗传变异通过调控基因的转录水平来影响疾病的易感性。基于此，杨剑团队开发了一系列统计方法用于eQTL和GWAS数据的整合分析，鉴定出了大量疾病易感基因，增进了人们对复杂疾病遗传基础的认识。然而，有很大比例的GWAS位点不能被eQTL效应所解释。这可能有以下三方面的原因：1）大部分研究只利用特定组织 （如：血液） 在特定时间的基因表达数据，从而忽略了基因转录的时空特异性；2）目前eQTL研究样本量有限，从而影响了eQTL定位功效；3）大多数研究只关注基因转录水平与疾病的关联，忽略了其他机制的作用 （如：可变剪接） 。

该研究团队开发了一款高效的sQTL （RNA可变剪接遗传调控位点） 定位新方法，将其命名为THISTLE。将该方法应用于分析2865个人类脑组织的转录组和基因组数据，鉴定到约200万个遗传变异位点与12794个基因的可变剪接事件关联，绘制了迄今为止样本量最大、剪接事件最全面的sQTL图谱。

RNA可变剪接的遗传调控

分析显示，虽然大多数基因同时受sQTL和eQTL调控，但是61%基因的sQTL和eQTL是相互独立的；此外，sQTL更多地富集在剪接供体和受体，eQTL则更多地富集在转录起始位点。这些结果表明，即使对同一个基因而言，其转录水平和可变剪接通常是受不同遗传因子影响的。通过将sQTL和eQTL图谱映射到阿尔兹海默症、帕金森氏症等12个大脑相关性状和疾病的GWAS数据中，分别鉴定出244和226个易感基因，其中仅有96个基因可以被sQTL和eQTL同时检测到。这意味着通过整合sQTL可以鉴定出148个新的易感基因，这些易感基因可为新药物靶点的选取提供重要的参考。这些研究也表明，sQTL在解释复杂性状和疾病的遗传机制中起着独特且重要的作用。

该研究提供了一款高效的sQTL定位方法 （THISTLE） 和相应的计算机软件 （https://yanglab.westlake.edu.cn/software/osca/#THISTLE） ，可以在数分钟内对上千个样本进行全基因组水平的sQTL定位，并可应用于不同物种、组织或细胞类型。

该研究提供了迄今为止最全面的人脑sQTL图谱，可被用于解析多种神经或精神类疾病的遗传机制。本研究鉴定出的疾病易感基因，不仅可以作为潜在药物靶点，还可以作为生物标志物预测疾病风险。该研究揭示了基因组变异可以通过对可变剪接的遗传调控来影响疾病的发生和发展，为研究人类复杂疾病的遗传机制提供了新方向。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01154-4

制版人：十一

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