如何与FDA合作以取得临床试验的成功？

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关键词： FDA临床合作成功

资讯来源：药时代

发布时间： 2022-03-12

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新药的开发，尤其是近年处于热潮的罕见疾病药物开发，临床开发阶段加强与监管机构的沟通必不可少。本文以Timber制药公司的案例，简要为大家介绍这家制药公司如何与FDA合作，以取得新药开发临床试验成功。

Timber是一家专注于开发罕见皮肤病疗法的公司，通过其专利IPEG™递送系统开发的局部使用异维A酸新药TMB-001，正在用于治疗中度至重度先天性鱼鳞病(CI)亚型研究。

当Timber着手设计2b期CONTROL研究以评估其研究性局部外用异维A酸TMB-001治疗一种称为CI的罕见皮肤病时，该公司需要一个计划来应对与为罕见患者进行临床试验相关的独特挑战人口。

CI是一组罕见的遗传性角化疾病，会导致皮肤干燥、增厚和脱屑。患有中度至重度CI亚型的患者，包括X连锁鱼鳞病(XLRI)和常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病(ARCI)，后者还包括板层状鱼鳞病(LI)，通常有明显的角化过度和皮肤脱屑。这些CI的亚型影响了美国约80,000人和全球超过150万人。中度至重度CI的治疗代表了皮肤病学中明显未满足的需求，因为目前没有FDA批准的针对这些疾病的治疗方法。

目前还尚无药物被FDA批准用于治疗CI，所以Timber没有先例来评估哪些指标可以作为研究终点。

Timber还需要一个给药计划——CI患者可能有高达90%的体表面积受疾病影响，因此每个患者需要多少药物取决于他们有多少受损皮肤需要治疗。

而且，与任何局部皮肤病研究一样，Timber需要考虑相对较高赋形剂反应率的影响。在皮肤科疾病领域，没有真正的安慰剂，任何东西涂在皮肤上都可能有一定的效果，单纯的给皮肤补水也可以在一定程度上改善症状。

01 增加FDA会议的频率

思考如何克服这些挑战是一个持续数年的学习过程。

2018年，FDA拨款150万美元支持通过其孤儿产品资助计划评估TMB-001的2a期和2b期临床试验。

这为Timber与该机构进行更一致的季度沟通打开了大门。在咨询了包括KOL、前FDA顾问和CI领域领先的患者倡导组织在内的各种专家，以及统计学家、监管和临床设计专家之后，Timber创建了自己的 调查员全球评估(IGA)量表评估 与CI相关的各种体征和症状，这些体征和症状可用于衡量2a期研究的结果。

Timber一完成2a期研究就开始考虑2b期研究设计，并且在2019年，该公司与FDA举行了C型会议，开始正式讨论。会议重点讨论了建议的患者人群、入选标准和疗效结果评价。

Timber的孤儿药指定涵盖了广泛的CI类别，但 FDA建议其进一步定义继续临床开发的适应症。在COVID-19大流行期间获得FDA的明确指导也很有帮助。该机构的行业指南帮助Timber修改了试验方案，以允许远程虚拟访问，并提供明确的理由。

02 更清晰方案，尽早开始是关键

最后，Timber进行了精心设计的2b期研究，该研究是随机、双盲和赋形剂对照，评估了药物的两种浓度在两种不同的CI亚型中的疗效和安全性。主要终点是通过降低经过验证的鱼鳞病严重程度视觉指数(VIIS)量表评分来确定的，这在CI社区中引起了很多关注。

FDA鼓励Timber将VIIS评分与该公司的原始IGA量表相关联，该量表用于评价次要终点。这两种量表都被认为具有临床相关性， 并提供了Timber支持未来开发所需的信息。

Timber于2021年9月完成了评估TMB-001治疗中度至重度CI的2b期CONTROL研究，并宣布一线数据证明了具有临床意义的疗效和良好的安全性。完整数据随后于2022年1月14日至19日在夏威夷科洛亚举行的2022年冬季临床皮肤病学会议上公布。

2月3日Timber宣布成功完成与FDA的第2阶段结束会议（End-of-Phase2），为推进其关键的3期阶段研究开辟了明确的道路 ，Timber打算在2022年第二季度启动TMB-001的关键3期阶段研究。

对于评估罕见疾病新疗法的任何临床试验，重要的是与FDA建立沟通渠道，以评估潜在终点并了解适当的评价工具。这种预先清晰方案可确保研究设计最终满足临床计划的科学目标。灵活性和创建定制解决方案的能力也是关键。

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