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4月27日，华东医药宣布通过全资子公司杭州中美华东制药有限公司出资4.875亿人民币，收购浙江道尔生物科技有限公司75%股权，成为其控股股东。这也是短短10天内东医药达成的第2笔针对创新药公司的股权收购交易。大约一周前, 华东医药通过杭州中美华东制药及公司参与的产业基金与诺灵生物签署战略合作协议和股权收购协议，出资3500万元，合计持有诺灵生物10.4478%的股权，并在2026年之前享有诺灵生物相关产品的优先受让权。
华东医药近两年来坚定推进创新转型战略，除了加快推进已有创新产品管线的开发工作之外，还积极通过外部交易并购不断优化和调整公司的创新研发体系，围绕抗肿瘤、内分泌和自身免疫三大核心治疗领域积极布局，在不到1年内已经宣布达成了5项重磅合作，先后引进两款前沿创新产品的中国市场权益，包括全球首个针对叶酸受体α（FRα）阳性卵巢癌的 ADC 候选药物 IMGN853 （ Mirvetuximab Soravtansine ），以及用于治疗系统性红斑狼疮的双特异性抗体PRV-3279。
华东医药近期外部交易一览
由上述汇总的交易案例不难看出，华东医药针对创新药资产的布局策略是单个产品权益License in和技术平台收购并重。那么道尔生物和诺灵生物对于华东医药的投资价值究竟在哪？
华东医药收购收购道尔生物，最直接的效果就是获得了6款创新药项目，其中不乏具有first in class潜力的产品，直接壮大了自身的创新产品管线阵营。由道尔生物官网披露的产品管线来看，这6款产品主要分布在肿瘤、内分泌领域，刚好契合华东医药专注布局的业务战略方向，自然就具有非常好的协同性。
道尔生物产品管线
在肿瘤领域，道尔生物基于CLDN18.2，PD-L1等靶点开发了单抗、双抗及三抗产品，包括DR30303、DR30206和DR30318。其中，DR30303是一种能够特异性识别CLDN18.2的单域抗体和人源Fc融合的蛋白，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖细胞毒性（CDC）对CLDN18.2阳性肿瘤细胞起到杀伤效应，临床拟用于治疗胃癌、胰腺癌等CLDN18.2高表达的实体瘤。
CLDN 18具有两个剪接变体，分别为CLDN 18.1和CLDN 18.2。CLDN 18.2在多种肿瘤组织中高度表达，如胃癌（60-80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30-50%）和肺癌（40-60%）等，但是在正常组织中几乎没有表达。相反，CLDN 18.1在正常肺的细胞中选择性表达。所以特异性地抑制CLDN 18.2被一致认为是治疗晚期或者转移性胃癌的一个有效途径。胃癌在亚洲国家高发，根据世界卫生组织下属机构国际癌症研究中心（IARC）报道，2020年中国新发胃癌约48万例，约占全年所有新发肿瘤的10.5%。目前一线化疗仍是标准治疗，暂没有明确有效手段，存在严重的未满足的临床需求。
目前，全球尚无针对CLDN18.2靶点上市的药物，虽然国内已有多家企业布局靶向CLDN18.2的抗体或ADC药物，但差异的临床优势和潜在的出海能力，将是未来创新产品竞争的焦点。DR30303系道尔生物自主研发，拥有完全的自主知识产权，并已基本完成了临床前研究工作，结果显示DR30303具有良好的体内及体外药效，计划于2021年内提交临床试验申请。
在内分泌领域，道尔生物重点布局了基于GLP-1R、GIPR、FGF21靶点的双靶点及三靶点药物，包括DR10624和DR10627。其中，DR10624是基于道尔生物MultipleBody®技术平台设计，将具有GLP-1R（人胰高糖素样肽-1受体）/GCGR（胰高糖素受体）双激动活性的多肽以及FGF21（成纤维细胞生长因子21）类似物与人源Fc融合而获得的三活性蛋白。初步的临床前研究结果表明，DR30624具有良好的体内及体外药效，拟开发适应症为2型糖尿病、肥胖及非酒精性脂肪肝（NASH）等代谢疾病。
此外，道尔生物经过临床前的大量多肽序列筛选，开发了一款使GLP-1R和GIPR活性比例达到更优的DR10627。在临床前的动物实验中，DR10627呈现了显著的降糖和减重药效，拟开发为糖尿病、肥胖等代谢疾病用药。DR10624和DR10627均已基本完成临床前的研究工作，计划于2021年底前提交临床试验申请。
GLP-1R/GIPR双激动剂是继每周1次长效GLP-1R激动剂后最有成药前景的优效降糖药，以开发进度最快的Tirzepatide（礼来）为例，其大型III期项目陆续公布的几项试验结果显示，tirzepatide 的降糖减重分别优于安慰剂（SURPASS-1）、德谷胰岛素（SURPASS-3），甚至优于了当下最好的药物司美格鲁肽（SURPASS-2）。
总之，华东医药采用内生+外延的策略，重点围绕公司聚焦的核心治疗领域进行创新产品布局，使得创新产品储备保持一个快速增长的势头。在控股道尔生物之后，上述6款产品一方面是可以直接填充到华东医药的创新产品管线之中。另一方面，因为拥有这几款产品的全球权益，华东医药在后续的创新业务国际化布局以及交易模式上就拥有了更多样的选择，比如中美双报、海外权益转让等。
华东现有创新药产品管线
对华东而言，除了账面上的创新药资产极大丰富之外，收购道尔生物赋予了华东源头创新的能力。道尔生物成立于2014年，主要从事抗体及多肽药物开发，目前已经建立4个拥有自主知识产权的技术平台，包括xLONGylation®重组类PEG化修饰技术平台，MultipleBody®多靶点技术平台，HTS-VHHBody纳米抗体的高通量发现和改造平台，以及AccuBody®肿瘤精准治疗技术平台。
xLONGylation®技术平台是利用蛋白质工程技术，模拟PEG构象，通过定向设计改造获得多肽长链，并具有高水化半径、低免疫原性、生物可降解等特性。由于是通过序列长度、融合方式、数量等多方面灵活选择来增大水化半径，延长蛋白/多肽药物体内半衰期，故称为“xLONG”。
MultipleBody®是一种多结构域蛋白融合的多靶点技术平台，能够根据疾病需要对多个不同功能的结构域进行有序组合以获得多结构域的治疗性蛋白。在复杂的代谢疾病及肿瘤中，涉及多个因素或多种调控机制，单靶点药物往往难以获得理想的疗效，随着对发病机制的理解深入，多种作用机制的药物或许也将成为新的选择。
HTS-VHHBody是一项基于羊驼免疫的、高通量单域抗体筛选技术平台。利用道尔生物独有的连续流电转抗原制备技术及优化免疫程序，可以高效快速地进行纳米抗体的筛选和鉴定，甚至可以在4个月内便从DNA序列中获得高亲和力人源化纳米抗体（Nanobody）。
AccuBody®是一种针对肿瘤精准治疗开发的技术平台。利用EPR效应和肿瘤微环境富含特定蛋白酶的特性，将抗肿瘤药物（包括bsAb，ADC）与xLONG序列融合，并插入肿瘤微环境特定蛋白酶的识别序列，使其易于富集在肿瘤部位。另外，融合的xLONG能有效屏蔽药物与靶标的结合，减弱其在正常组织中的活性，提高安全性。当药物到达肿瘤部位时，蛋白酶作用于酶切位点，释放抗肿瘤活性药物，实现精准给药的目的。
如果说，之前收购荃信生物20%股权以及获得乌司奴单抗生物类似药的中国权益还只是华东医药对大分子单抗药物的一次试水，算是拓展自己业务能力边界的一个尝试。那么此次通过控股道尔生物获得上述具有差异化和先进性的技术平台，就让华东医药具备了在抗体领域的自主研发能力，尤其是早期大分子药物的发现能力将得到提高，后续创新产品管线的自我造血能力自然也就得到加强。
比如借助HTS-VHHBody和MultipleBody®技术可以实现创新药头部布局，使华东医药具备创新药发现和筛选优化技术；通过xLONGylation®和AccuBody®两项技术又能够打造差异化的产品特性，使产品具备潜在的差异化临床价值。
华东医药自2019年起开始发力生物医药创新产业布局。2019年投资了多肽技术平台型企业派金生物；2020年投资了专注免疫疾病的抗体公司荃信生物，孵化了拥有开发ADC药物毒素原料全产品线的珲达生物；2021年投资了有ADC连接子与偶联技术的诺灵生物，控股了多抗技术平台型公司道尔生物。两年来，华东医药陆续投资、控股、孵化多家国内拥有领先技术的生物科技公司，连同公司的创新药研发中心，华东医药研发生态圈的雏形已慢慢浮出水面。
来源：华东医药官网
值得单独拿出来说的还有华东医药在ADC领域的布局。2021年可称之为华东医药ADC产业元年。年初，华东医药引进的全球首个针对FRα阳性卵巢癌的ADC药物IMGN853在国内针对卵巢癌的临床试验申请获得NMPA批准，将于2季度开展一项国际多中心Ⅲ期研究和一项评价中国成人患者中的安全性、耐受性和药代动力学的Ⅰ期研究；4月，华东医药入股诺灵生物，后者是全球范围内少数几家掌握以聚-1-羟基甲基乙烯基羟基甲基缩甲醛(PHF）为代表的高分子linker偶联技术的公司之一，具备全球领先性的稀缺核心技术。华东医药孵化的珲达生物则拥有开发ADC药物毒素原料全产品线的能力，再加上具被抗体发现能力的荃信生物和道尔生物，华东医药医药完成了肿瘤治疗精准导弹ADC药物开发要素的全集成（抗体、毒素、连接子、偶联技术），实现了公司在ADC药物产业链生态圈闭环。
如今，华东医药已实现ADC技术、多靶点技术、纳米抗体高通量发现和改造、肿瘤精准治疗等多项专利技术平台的搭建，这对于打通华东医药创新药发现、筛选和优化、临床研究的产业链生态圈具有重要的战略意义，后续通过对公司创新药研发生态圈资源的整合运营，将使华东医药在大分子药物领域源头创新能力得到迅速提升。
华东医药在确立创新转型的战略之后，布局思路清晰，落子果断，目前已经在肿瘤、自身免疫疾病、内分泌领域打造了具有竞争力的管线，并且已经着手从单个产品引进开发向技术平台的拓展，打造了华东医药研发生态圈，推动了公司研发创新能力的不断提升，也显示出了公司团队高效的执行力。
国内创新药竞争环境、支付政策和医保谈判政策趋势已经折射出创新药全球布局战略的重要性。创新药能否实现成功出海融入到全球医药产业竞争中，也将是未来国内企业竞争实力的体现。国产创新药具备全球竞争力，不仅能为企业带来更多的收益，也是产品品质、临床价值最直接的证明。在创新药领域，也不能排除华东医药的相关布局考虑，势必会通过不断的license in甚至license out 来持续加强产品和技术的合作与交流，助力华东医药转型升级战略的实现。
