【专家采访】刘先领教授&周锐教授谈驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC一线免疫治疗优选策略

               

刘先领 教授

主任医师，医学博士，博士生导师

中南大学湘雅二医院肿瘤中心主任，临床肿瘤学教研室主任

享受国务院政府特殊津贴专家

美国德克萨斯大学圣安东尼奥医学中心博士后

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委

CSCO胆道肿瘤专委会常委

CSCO患者教育专委会常委

中国抗癌协会肿瘤化疗专委会委员

湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专委会主委

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会主委

湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长

湖南省肺癌多学科联盟副主委

湖南省抗癌协会肿瘤精准/肿瘤转移专委会副主委

湖南省抗击新冠肺炎疫情先进个人、记大功

湖南省优秀共产党员

               

周锐 教授

医学博士，主任医师，博士生导师

中南大学湘雅二医院呼吸内科教授，大内科主任，医学博士，主任医师，博士生导师
中南大学呼吸病研究所副所长
中南大学湘雅二医院呼吸内科肺癌与介入组学科带头人、呼吸介入亚专科主任
国家卫计委呼吸内镜专家组专家
美国耶鲁大学医学院访问学者
中华医学会结核病专业委员会委员
湖南省结核病专业委员会主任委员
中华医学会呼吸分会介入学组委员
海西介入呼吸学专业委员会常务委员
中国呼吸介入工作委员会委员
中国呼吸介入肺脏病学委员会委员
中国医师协会呼吸内镜专业委员会常务委员
湖南省呼吸内镜与介入联盟主席

刘先领教授：对于晚期NSCLC而言，一线“去化疗”的治疗方案包括信迪利单抗联合安罗替尼，信迪利单抗作为免疫治疗药物在NSCLC中的疗效毋庸置疑，而安罗替尼在NSCLC中亦有三线治疗的适应证，而且一、二线治疗研究亦在探索之中。对于驱动基因阴性NSCLC患者，使用信迪利单抗联合安罗替尼的一线治疗目前已经有了初步的临床研究数据。在Ⅰ期临床研究中，入组的22例患者是不论PD-L1表达状态的驱动基因阴性NSCLC患者，结果显示客观缓解率（ORR）高达72.7%，疾病控制率（DCR）达100%，中位无进展生存时间（PFS）达15个月。这是一个非常令人惊艳的数据，因为在该研究中，不论患者PD-L1表达情况以及是否为鳞癌或非鳞癌，都取得了如此高的有效率，说明信迪利单抗和安罗替尼的联合不仅在理论上可行，在后续的研究探索和临床应用上也具有非常好的前景。

这种“去化疗”模式最大的优势在于，让不愿意接受化疗或者不能耐受化疗的患者能够得到有效的治疗。该模式具备超越免疫联合化疗或抗血管生成联合化疗的潜力，在未来经过大型Ⅲ期临床研究的考验后，或许会成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的重要选择。

周锐教授：在ORIENT-11研究中，个人担任PI入组了8例患者。从疗效上而言，信迪利单抗并不弱于进口的免疫药，而且具备明显的自身优势；从安全性上而言，没有看到极端的不良反应事件，所出现的血液学毒性、胃肠道反应均是联合化疗所难以避免且可耐受的不良反应，在研究中值得让人高兴的是相比单纯化疗，免疫联合化疗的毒副作用更小。目前，ORIENT-11研究信迪利单抗联合化疗组的中位PFS达到8.9个月，期待该研究后续的总生存（OS）研究结果。 

总体来说，随着ORIENT-11研究的出现，患者又多了一个信迪利单抗联合化疗的治疗选择。在信迪利单抗上市之后，药物对于我国患者不仅可及，而且价格将更加亲民，更多的惠及了我国患者。

刘先领教授：NSCLC的一线治疗非常重要，因为这关系到患者生存时间的长短。在非鳞NSCLC患者中，对于驱动基因阳性的患者，自然优选靶向治疗，对于驱动基因阴性的患者，目前具备循证医学证据的是铂二联化疗、抗血管生成联合化疗、免疫治疗、免疫联合化疗，以及像Checkmate227和CheckMate -9LA的双免疫治疗模式。自从免疫治疗问世以来，在非鳞NSCLC领域进行过免疫单药治疗的尝试，发现主要适用于PD-L1高表达的患者。对于PD-L1低表达的非鳞NSCLC患者，免疫联合化疗的探索亦展现了令人欣喜的数据。

鉴于免疫治疗所带来的长期生存获益主要源于其他治疗模式所不具备的拖尾效应，因此，对于驱动基因阴性非鳞NSCLC患者，个人倾向于进行以免疫治疗为主的治疗，即根据患者PD-L1表达的情况，采取免疫治疗单药或ORIENT-11研究和KEYNOTE-189研究中免疫联合化疗的治疗模式。

周锐教授：对于驱动基因阴性非鳞NSCLC，由于诸多临床研究均提示化疗的疗效有限，瓶颈尚未突破，因此，首先考虑的选择是免疫联合治疗。不论驱动基因阴性非鳞NSCLC患者的PD-L1表达情况如何，均推荐在化疗的基础上进行免疫联合治疗。对于不愿接受化疗或不能耐受化疗的患者，可以根据PD-L1表达情况，选择免疫治疗单药或免疫联合抗血管生成治疗。对于自身免疫系统疾病、肺间质改变、心脏损伤等基础疾病、可能在使用免疫治疗后会出现毒副反应的患者，医生应该慎重使用免疫治疗。

刘先领教授：目前，肺癌免疫治疗领域还有诸多问题需要解决。第一，生物标志物的探索问题，即究竟哪些患者可以从免疫治疗中获益的问题。虽然，现在已经发现PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星高度不稳定（MSI-H）一类的标志物，但是这些标志物并没有非常明确的预测性，在使用了这些标志物进行患者筛选之后，仍然有部分患者对免疫治疗没有应答或者即使应答又很快出现疾病进展。因此，未来的工作内容之一就是寻找出究竟哪些患者可以从免疫治疗中获益。第二，免疫耐药机制的探索。只有明确了其中机制，才能有的放矢的解决耐药问题。第三，免疫治疗不良反应的问题。随着免疫治疗的日趋普及，毒副作用甚至致死性不良反应逐步开始显现，因此，需要临床医生足够重视。