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血液系统肿瘤是最常见的恶性肿瘤之一，也是影响人们健康的重要疾病。血液系统肿瘤起源于造血系统，常见血液肿瘤主要有白血病、淋巴瘤、骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤等。由于表征繁复、分型多样，血液系统肿瘤具有早诊率低、复杂难治等特点。数十年来，造血干细胞移植、靶向治疗（酪氨酸激酶抑制剂等）与细胞免疫治疗（CART治疗等）的发展和临床应用为一些特定类型的血液系统肿瘤的治疗带来了巨大变化。然而由于分型复杂，针对其他不同类型的血液系统肿瘤仍需开发特定的治疗方案。
突变导致的基因功能异常通常是急性髓系白血病（AML）发病的分子基础，流行病学统计表明AML中约20%为DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）突变型，而DNMT3A突变通常与AML患者较短的总生存期和无复发生存期相关【1】。目前临床上对伴有DNMT3A突变的成年AML患者通常将去甲氧柔红霉素（IDA）或柔红霉素（DNR）与阿糖胞苷（Ara-C）组成的IA/DA“3+7”方案作为一线化疗方案。虽然总体而言DNMT3A突变型AML患者的完全缓解率和DNMT3A野生型患者相比并无统计学差异，但复发率高、预后差，有报道也指出DNMT3A突变会导致核小体重构从而促进白血病细胞对蒽环类药物的耐药性【2】。近年来针对DNMT3A突变型AML开发了其他小分子靶向药物，包括DNA甲基转移酶酶活性的小分子抑制剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨【3】；或者抑制DNMT3A突变异常上调的靶点和/或信号通路，如组蛋白赖氨酸甲基转移酶 (DOT1L) 抑制剂【4】，但临床结果仍需进一步研究。在此背景下，提高对DNMT3A突变型AML细胞基本生物学功能的理解并针对性的开发治疗方法是一种新型研究策略。
2022年9月26日，浙江大学医学院钱鹏旭研究员团队联合国家纳米科学中心陈春英研究员团队在Nature Communications杂志在线发表了题为Graphdiyne oxide nanosheets display selective anti-leukemia efficacy against DNMT3A-mutant AML cells的研究论文，报道了氧化石墨炔 (GDYO) 对DNMT3A突变型AML细胞的特异性杀伤作用及相关机制。
2010年中科院化学所李玉良院士团队首次合成了石墨炔 (GD)，随后制备成功氧化石墨炔(GDYO)。氧化石墨烯 (GO) 作为新一代先进材料适合应用于能源、水净化、生物传感、制药等领域。然而，GO存在着纳米孔、皱褶及不均匀应变等缺陷，影响了其整体性能。石墨炔在苯环之间连接有丁炔键(-C≡C-C≡C-)，形成规则的三角形空腔以及特殊的sp-sp2碳共杂化。这一结构赋予石墨炔丰富的碳化学键、大共轭体系、宽面间距、优良的化学稳定性和生物学性能。目前已有报道GDYO可作为药物运输载体杀伤肿瘤细胞，但是关于GDYO是否能够直接杀伤某种特定类型的肿瘤细胞目前缺乏报道。
该研究发现和DNMT3A野生型AML细胞相比，DNMT3A突变型AML细胞中粘附相关基因高表达且显示出高粘附的表型。由于碳纳米材料可以调节细胞粘附并引导细胞命运，研究人员筛选了多种一维和二维的碳材料并意外地发现GDYO对DNMT3A突变型AML细胞显示出极强的杀伤作用，对DNMT3A野生型AML细胞却几乎无毒性。GDYO由于其独特的理化性质，特别是相较于GO更好的亲水性和更强的片间静电斥力，使得其具有更好的生物活性。然而，鉴于GDYO只针对DNMT3A突变AML细胞具有选择性作用，而不是对所有测试的细胞都具有普遍活性，因此还有其他细胞特异性的因素会影响GDYO的生物活性。研究人员通过分析GDYO结合蛋白质组发现GDYO和两种在DNMT3A突变AML细胞高表达的膜蛋白ITGB2、MRC2特异性结合，从而增加DNMT3A突变AML细胞对GDYO的摄入。进入细胞后GDYO通过和actin的直接作用干扰F-actin细胞骨架的正常组装，最终导致细胞死亡。最后，研究人员还验证了GDYO对DNMT3A突变AML的体外治疗效果及GDYO的生物安全性。
浙江大学基础医学院博士后王琪炜、国家纳米科学中心刘颖研究员、王会副研究员及浙江大学医学中心博士后姜蓬垒和钱文畅为该工作的共同第一作者。浙江大学基础医学院钱鹏旭研究员和国家纳米科学中心陈春英研究员为通讯作者。
同期，钱鹏旭研究员与国家纳米科学中心刘颖研究员共同通讯在Nano Today杂志上在线发表了题为Graphdiyne oxide nanosheets exert anti-lymphoma effect by killing cancer stem cells and remodeling tumor microenvironment的研究论文，报道了GDYO通过杀伤肿瘤干细胞和重塑肿瘤微环境治疗B细胞淋巴瘤。与白血病不同，淋巴瘤是一类起源于淋巴系统的实体肿瘤。此外基于实体肿瘤的“种子土壤”学说，肿瘤干细胞和肿瘤微环境的复杂的动态调控网络与共同进化为肿瘤的起始、生长、免疫逃逸及耐药提供了条件【5】。临床上针对CD20阳性的弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）使用Rituximab单抗药物联合标准CHOP化疗（环磷酰胺、多比柔星、长春新碱、泼尼松）【6】，缺乏同时杀伤肿瘤干细胞并重塑微环境的治疗方式。
已有研究表明GDYO可以通过改善肿瘤乏氧微环境、调节肿瘤巨噬细胞的表型等方式重塑肿瘤微环境【7】。在本项研究中，研究人员首先发现B细胞淋巴瘤具有免疫抑制和炎症微环境，并且GDYO对多种淋巴瘤细胞均显示出直接的体外杀伤效应。通过对荷瘤小鼠注射GDYO治疗，能够显著抑制B细胞淋巴瘤的生长并降低肿瘤细胞的数目。随后研究人员通过单细胞转录组学深入探究了GDYO对B细胞淋巴瘤的治疗机制：GDYO治疗显著减少了肿瘤干细胞的数量，并降低了从肿瘤细胞到肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的MIF-Ackr3信号水平，导致微环境中CAFs分泌的炎症因子和Treg数目的下降，从而改善免疫抑制和炎症微环境。
浙江大学基础医学院干细胞与再生医学研究中心博士生李金鑫、博士后王琪炜和鲁欢及博士生韩颖丽为此工作的共同第一作者。浙江大学基础医学院钱鹏旭研究员和国家纳米科学中心刘颖研究员为通讯作者。以上两个工作研究得到中科院化学研究所李玉良院士、刘辉彪研究员，国家纳米科学中心赵宇亮院士、施兴华研究员的支持。同时感谢浙江大学冷冻电镜中心和医学院公共技术平台的支持。
上述研究旨在针对不同类型的血液系统肿瘤开发特定的治疗策略。DNMT3A突变型AML细胞高粘附的特征与恶性程度、高复发、预后差等密切相关，作者利用了这一特征，筛选发现GDYO可以增强对其相互作用从而杀伤AML细胞，实现对白血病细胞的“以毒攻毒”。B细胞淋巴瘤具有免疫抑制和炎症微环境，并通过与肿瘤干细胞的相互作用提高治疗难度，GDYO可以对种子（肿瘤干细胞）和土壤（肿瘤微环境）进行双重打击，实现淋巴瘤治疗的“一石二鸟”。
制版人：十一
参考文献
1. Ley, T. et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med 363, 2424–2433 (2010).
2. Guryanova, O. et al. DNMT3A mutations promote anthracycline resistance in acute myeloid leukemia via impaired nucleosome remodeling. Nat. Med 22, 1488–1495 (2016).
3. DiNardo, C. et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 133, 7–17 (2019).
4. Rau, R. et al. DOT1L as a therapeutic target for the treatment of DNMT3A-mutant acute myeloid leukemia. Blood 128, 971-981 (2016).
5. Fidler, J. et al. The “seed and soil” hypothesis revisited. Lancet Oncol 9, 808 (2008).
6. Armitage, J. et al. Non-Hodgkin Lymphoma. Lancet 390, 298-310 (2017).
7. Guo, M. et al. The underlying function and structural organization of the intracellular protein corona on graphdiyne oxide nanosheet for local immunomodulation. Nano Lett. 21, 6005-6013 (2021).
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