水大鱼大，药物研发中的“倒摩尔定律”

资深制药人梁贵柏博士在《十亿美元分子》的推荐语中曾写道，创新药的研发像是在未知的海域里行船，除了科学上的不确定性之外，投资和生态环境的风云变换随时可能掀起樯倾楫摧的大浪。 更不容忽视的是，随着医药产业的发展，在医药研发的高峰不断被推高之后，采摘创新的果实变得不那么容易了。

德勤健康解决方案中心发布的《2019医药创新回报率评价》指出，过去十年中，由于日益增加的压力，生物制药研发的生产力下降，研发的投资回报率也持续下降。2019年医药行业研发的投资回报率处于2010年以来最低水平，仅为1.8%，较2018年的1.9%略有下降。

在医药行业中，制药高度依赖创新实力的增强。研发(R&D)支出多，相关风险高，因此需要高效利用R&D资源，开发尽可能多的有意义的新分子实体(NME)，使公司保持创新和竞争力。

通常情况下，我们在计算投入产出比时是通过研发投入（成本或人员数量）除以研发产出（通常表示为NME批准）来衡量，也叫做研发效率。研发产出也可以用发表的文章量、专利申请以及授权专利的数量来考量。当然，研发效率和研发的有效性还是有所不同的，研发的有效性指的是研发投入与已批准的NME的商业价值之比。

近几十年来，医药研发的挑战和复杂性导致了医药行业内的研发效率下降，因此也被叫做“倒摩尔定律”。“倒摩尔定律”(Eroom's Law)，揭示了药物开发面临的困境。自1950年起，批准投资10亿美元研发的新药数量每9年就会减半。

制药公司为扭转该趋势也采取了一系列的措施，包括：

•将非核心活动外包给供应商，从而最大限度地降低研发相关的内部风险；

•将研究活动外化给组织设置和决策过程不太复杂、风险接受度传统上较高的生物技术公司；

•利用开放式创新；

•利用虚拟研发；

•改进目标选择；

•建立公共研发基金等。

虽然有所好转，但研发效率仍然是该行业的主要挑战。在1999年至2018年间，14家国际巨头制药公司的研发投入都是在稳步增加，从1999年营收的14%到2018年营收的19%。在在整个行业批准的602个NME中，这些国际制药公司中占据270个（45%），真是可谓半壁江山。

来自Drug Discov Today

NME中最重要的来源是研发（40%）、并购（41%）以及药物许可(19%)，也说明了医药行业中外部创新的重要性。例如，辉瑞和罗氏主要通过并购或获得许可，相比之下BMS和诺华主要通过研发进行驱动。

来自Drug Discov Today

发文量也是各大公司科研产出的重要考量因素。如下表所示，从1999年到2018年间，14家制药公司共发表167,138篇科学论文。就数量而言，辉瑞、葛兰素史克(GSK)和默沙东公司发文最多，分别为22727、24564和19079篇。按照影响因子排序，TOP3均为生物科技公司，分别是Genentech（7.47），Gilead(7.06)和Amgen(6.19)。

来自Drug Discov Today

在考量14家公司的研发效率时采用两个指标：（1）研发总支出（投入）除以批准的NME数量（产出）；（2）研发总支出（投入）除以累积影响因子（产出）。如图所示，研发支出与其他两个参数之间几乎呈现线性关系。在过去的20年中，研发投入越多的公司，其产出越多。当然，我们也同时可以看到辉瑞、默沙东、诺华、GSK和吉利德在NME产出方面的表现超过同行，表明在研发方面资源的高效利用。其中诺华和GSK的大部分NME来源于专有项目，证实其研发引擎驱动，而辉瑞等则是靠高效利用并购和许可。

来自Drug Discov Today

研发员工的数量通常对研发成本的影响最大，因此将数量作为规模的评估指标。根据指数模型，在过去20年中，制药公司平均需要16315名研发员工来产生25种NME。此外，该模型指出，再增加5个NME则需要额外增加3039名研发人员。并且确实发现，研发存在规模经济效应，制药公司可以从运行大型研发组织中获益。辉瑞、默沙东、诺华、GSK和吉利德公司似乎比同行更高效地利用了他们的研发规模。

规模经济（研发规模）提高研发效率的原因包括：

•更低的资本成本；

•更大的产品组合多样性；

•更好地利用研发技术；

•默契的综合知识；

•更多的经验；

•更多的数据所有权；

•更好地获取真实世界数据；

•更合理的临床试验设计。

此外，通过有效的成本节约和整合导致的协同作用以及相关的人数减少，可以实现更高的效率，例如辉瑞在1999年至2018年间裁员超过85,000人。

从以上数据中，我们可以看出国际性的制药公司可以利用大型的并购交易，或资助研发等助理后期管线的丰富性。其实，在许多国内医药公司中，依然靠的是自己闷头干，也不去做资源整合，也不进行伙伴关系的构建，最后在研发中财力精力不够导致失败。所以研发不光需要内部科学家，还涉及通过构建开放和协作的伙伴关系来扩大其能力。这种伙伴关系可以帮助更快的适应市场趋势，并且可以避免并购的战略高风险。

小编总结

总体而言，随着研发资源的不断加持，在投入研发资源时，需要考虑至少三个维度：战略意义，科学价值和商业回报。通过自主研发或并购等方式，找到适合企业管线生生不息的道路，没有好与不好，更重要的是在如此红海的研发市场中秉持自我反思，科学制胜的目的，才可以源源不断的保持竞争力。

参考文献

1.Schuhmacher A, Wilisch L, Kuss M, Kandelbauer A, Hinder M, Gassmann O. R&D efficiency of leading pharmaceutical companies - A 20-year analysis. Drug Discov Today. 2021 May 19:S1359-6446(21)00236-1. doi: 10.1016/j.drudis.2021.05.005. Epub ahead of print. PMID: 34022459.

2.J.W. Scannell, A. Blanckley, H. Boldon, B. Warrington Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency Nat Rev Drug Discov, 11 (2012), pp. 191-200

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