名医悦谈第五期丨阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗化疗后进展的晚期骨肉瘤患者(APFAO)：一项单臂、开放、II期研究

郭卫教授专访视频

郭卫教授：骨肿瘤好发于青少年，危害很大，过去治疗手段以截肢为主，但骨肿瘤肺转移率高、治愈率低。从80年代初，骨肿瘤患者开始接受新辅助治疗，旨在缩小肿瘤和消灭血液中的微转移。目前80%-85%的患者采取保肢治疗，术后再进行辅助化疗。目前国际上使用的化疗药物主要是阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤和异环磷酰胺。化疗后，1/3的患者效果显著，但仍有1/3的患者肿瘤进展。目前全球骨肿瘤患者五年生存率平均约为60%，十年生存率约50%。我国骨肉瘤的治疗效果略高于国际平均水平。目前骨肉瘤治疗进展主要集中在两个方面：一是外科技术的提升，例如3D打印技术、骨修复重建技术、保肢方法及手术切除技术的改良等。二是药物的进步，但骨肿瘤遗传学复杂，无可遵循的治疗规律。严格意义上来说没有针对骨肿瘤的靶向药物，目前所用的靶向药物仍然处于试验用药阶段。针对TKI药物在肉瘤领域的治疗正在探索之中，北大人民医院在此领域已有多项研究发表。

郭卫教授：基础研究结果表明，免疫联合靶向治疗可能具有协同作用。阿帕替尼作为VEGFR-2抑制剂可改善肿瘤免疫微环境，从而有利于免疫治疗，这也给临床研究提供方向。目前，免疫联合靶向治疗仍处于探索阶段。接受免疫治疗的患者大部分为进展期患者，这类患者基线情况较差，免疫治疗效果不理想。将免疫治疗应用至前线治疗，也是临床研究积极探索的方向。我们中心开展了一项针对早期骨肉瘤患者的三臂试验，患者术前接受两个疗程化疗，根据患者疗效将患者分为三组：有效、部分有效和无效。针对术前化疗无效患者，术后化疗联合阿帕替尼是否能增加其疗效，期待后续的研究结果。

谢璐教授：原则上来说，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼并没有显著延长进展期骨肉瘤患者的PFS和OS（mPFS为6.2月，预估的mOS为11.3月）。但在41例纳入疗效评估的患者中，有2例长期获益者。这2例患者在经历2年治疗，停药后未发生肿瘤进展，其中1例患者随访时间长达1年零3个月，另1例患者随访时间也达到7-8个月。这个研究的初衷是通过阿帕替尼激活肿瘤周围的免疫微环境，产生更多的免疫应答。对于不可切除的骨肉瘤患者来说，只有通过免疫治疗才可提高治愈率和生存率。但事实上，在本研究中，只有2例患者达到了长期生存。即使“中奖”的概率很低，我们依然在孜孜不倦地追求改变患者生存的方式。

谢璐教授：基于研究结果，我们会更积极地探索骨肉瘤患者免疫治疗的相关生物学标记物，挑选出可能受益于免疫治疗的人群，从而延长患者生存期。我们也会去探索这些患者骨肉瘤免疫微环境的状况。入组本研究的患者都是经过一线骨肉瘤化疗耐药的患者，他们能否耐受高强度化疗是不得而知的。对于初治的、转移性的、不可切除的骨肉瘤患者，我们最初的治疗策略是否需要调整，也是临床探索方向。本研究给我的最大启示是：免疫治疗可能对骨肉瘤有效，但有效人群可能只有5%，如何在早期挑选出可以受益的“5%”人群，让更多人受益于免疫检查点抑制剂？这也是下一步的临床研究方向。