靶向型外泌体的抗肿瘤药物研发

应同写意邀请，亦诺微医药创始人、董事长兼CEO周国瑛在 上做了《靶向型外泌体的抗肿瘤药物研发》的报告，本文系根据报告内容整理，并经报告人确认。

周国瑛：同写意细胞基因治疗俱乐部候任理事长

从2017年开始，溶瘤病毒研发逐渐成为热门领域。事实上从那时起，亦诺微医药也在关注外泌体药物递送技术。

外泌体与溶瘤病毒看似并不显著相关，其实如此跨界，正是因为外泌体的生物学特性在很多方面恰恰与疱疹溶瘤病毒相似。此前，亦诺微医药并未向业界展示外泌体平台，属于“吾家有女初长，养在深闺无人知”。

如今，mRNA赛道非常热门，其中一个重大挑战是递送系统，现在用的最多的还是LNP（脂质体纳米颗粒）。而外泌体作为递送系统，有它很多优势。

外泌体里是人体细胞自己产生的，有很多DNA、RNA，还有一些非常小的蛋白。每一个人都有，每一个细胞都产生，而且是一天24小时持续不断地产生，产生的细胞自然递送给邻近受体的细胞。外秘体是细胞自身的自然产物，从专业来讲，它的免疫原性极低，不会产生相应的抗性，因而免疫系统不会去攻击它们。

此外，外泌体递送经过基因工程改造可以做到精准靶向受体细胞，这样的外秘体产品可以直接用于静脉注射。而且外泌体可以稳定地进行工艺化生产，产品均一性高。

 

但外泌体也面临挑战，具体来讲：

第一，如何能够非常有效，甚至高效地把外源mRNA或siRNA包裹进去。

 

第二，mRNA或siRNA进去以后，外泌体达到邻近细胞后，如何将包裹的外源mRNA或siRNA大量释放出来。

 

第三，mRNA或siRNA进入受体细胞以后，如何能够不被降解而很快产生作用。

 

其实，外泌体检测技术在最近四、五年已经被广泛研究，可如何将外泌体做成药物递送系统则是另外一个挑战。

 

美国Codiak公司在外泌体领域是走得比较快的，现在有两个产品在Phase 1：一个是IL-12，第二个产品是Sting类似物。这两个项目都采用实体瘤静脉注射。为什么能够用外泌体包裹？这和外泌体本身特点很有关系。

 

为什么说外泌体作为递送技术具备非常好的生物学性质？外泌体外层是脂质结构，是递送mRNA或siRNA的天然保护装置，里面有DNA、RNA（包括small RNA、SiRNA、microRNA），都是天然产生的。

从供体细胞出来后，到达临近受体细胞，有各种不同方式进入，并且人体容易接受。当外泌体大量排到受体细胞之后，完成了功能就被降解。所以，当药物行使完生物学功能后，最终被降解得到的产物也是人体细胞本身的产物，这样的药物就能有很好的安全性。

  

目前，在全世界都认为外泌体是一个新兴领域，开启了新的药物递送体系。亦诺微医药早在四、五年前就开始研究外泌体递送体系。

 

在免疫治疗领域，除了热门的PD-1之外，还有就是CTLA-4，但是后者毒性明显更大，所以目前PD-1还是一如既往地热门，CTL-4则慢慢地降温。亦诺微医药成功地把抗CTLA-4的siRNA包裹进外泌体，完成了POC，申请了PCT专利也发表了相应的科学论文。

具体来说，在小鼠药效研究中：包装了CTLA-4 siRNA的外泌体（siR CTLA4 exo）本身和对照组一样没有任何效果；siR CTLA4 exo与溶瘤病毒骨架联用，只有一点点效果；只带IL-12的溶瘤病毒里与siR CTLA4 exo联用，结果与IL-12的溶瘤病毒是一样的；但是重要的是最后一张图就是我们这个带了IL-12+PD-1抗体的溶瘤病毒，当它与siR CTLA4 exo联用后就出现了明显的效果，其实反映了PD-1与CTLA4抗体的联用效果，这是第一个POC实验，看的是外秘体药物的联用效果。

 

第二个POC实验，是观察外泌体能不能做单药。把CSF1R的siRNA包裹进了外泌体，直接进行瘤内注射。结果，单用外泌体本身就有抗肿瘤效果，而它与携带了IL-12和PD-1的溶瘤病毒联用效果更加明显。经过几年的POC研究基础，就进入了真正的产品开发。

 

目前亦诺微医药有三个外泌体产品管线：

 

之前的POC研究，并没有做成靶向，只是把CSF1R和CTLA-4的siRNA放进外泌体，所以只能做瘤内注射。

 

第一个产品线是Her-2靶向外泌体。首先把筛选对Her-2有抑制作用的siRNA或者microRNA序列，然后放到外泌体里。但是要想实现静脉给药，就必须做到靶向。接下来选择Her-2 配体经过基因工程改造，将其与外秘体的外膜蛋白融合，这样就达到了靶向的目的。这就是产品管线EX101，在外泌体的外膜上带了Her-配体。

 

动物研究采用静脉注射，对Her-2阳性实体瘤有着显著作用。

 

第二个外泌体产品线针对脑瘤。亦诺微的溶瘤病毒产品线中也有针对脑瘤第产品，但是溶瘤病毒无法穿过血脑屏障，只能进行颅内手术注射给药，目前在临床试验中必须要做开颅手术。但外泌体的生物学特点决定了它们可以透过血脑屏障，所以可以静脉给药。

 

亦诺微针对脑瘤的外泌体产品，其靶点是专一性地在脑胶质瘤里表达的肿瘤受体，而外泌体内部包裹了表达抗肿瘤特异性蛋白的 mRNA。

第三个外泌体产品是针对胰腺癌。选择胰腺癌并不是因为未被满足的临床需求，其实外泌体经静脉进入之后，随着消化道会达到胰腺。刚刚拿到的动物研究看到了效果。

此外，与溶瘤病毒一样，外泌体的生产工艺也具有很大的挑战，从实验室水平，到小试，再到工艺放大，亦诺微在外秘体的生产和纯化方面，进行了一年多的探索，积累了相当的经验，目前正在确定中试工艺的道路上继续前行。

 

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