Nat Metab | 熊伟团队揭示酒精-大麻协同导致运动失调的神经机制

 收藏

关键词：揭示Nat神经

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-09-16

责编 | 兮

酒精和四氢大麻酚Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) 是两种常见的精神活性物质，急性或者慢性使用都会严重影响脑功能（如脑认知、血脑屏障通透性以及运动协调功能等）。值得注意的是，大量临床和基础研究表明，酒精和大麻混合使用会导致比单独使用二者之一产生更严重的运动协调障碍。美国国家公路交通安全管理局专门发表声明强调混合使用酒精和大麻会造成更多恶性交通事故。尽管大麻和酒精的联合使用可以引起毒性强化、带来更严重的社会负担，但截止到目前这种协同强化的神经机制仍不清楚。

2022年9月15日，中国科学技术大学生命科学与医学部熊伟教授课题组在Nature Metabolism期刊在线发表了题为 Combined alcohol and cannabinoid exposure leads to synergistic toxicity by affecting cerebellar Purkinje cells 的研究论文。该研究揭示了酒精和大麻素靶向小脑浦肯野细胞突触前的大麻素受体（CB1R）和突触外的甘氨酸受体（esGlyR）协同导致运动失调的神经机制，并提出开发靶向esGlyR的新型药物用于缓解这种运动失调，进一步加快了临床上对酒精和大麻滥用治疗的进程。

中国科学技术大学熊伟教授课题组长期从事抑制性离子通道GlyR调控神经系统疾病的分子及环路机制研究，综合利用离体及在体电生理膜片钳、生物信息学药物筛选、神经环路示踪及质谱分析等多学科研究手段，对大麻素靶向GlyR调控多种神经系统疾病的机制进行了系统研究。截止到目前，在慢性疼痛、家族性惊厥、癫痫、运动障碍等神经系统疾病的发病机制、治疗以及新药研发等方面取得了系列重要研究成果（Nat Chem Biol, 2011; J Exp Med, 2012; Nat Neurosci, 2014; Neuropharmacology, 2018; iScience, 2019; JBC, 2020; FASEB J, 2020; Cell Reports, 2020），揭示了大麻素通过靶向GlyR治疗各种神经系统疾病的新机制。

这篇最新的Nature Metabolism论文中，研究人员在小鼠模型上证实低剂量和高剂量的酒精与THC联用均可以导致比单独使用二者之一更严重的运动失调。在运动协调行为评估完成后，研究人员通过c-fos核团筛选发现小脑4/5Cb脑区的浦肯野细胞在酒精和大麻素协同导致运动失调行为过程中明显激活。随后，经过脑内微注射及电生理记录分析，研究人员发现分布在浦肯野细胞突触前的CB1R和突触外的esGlyR是酒精和大麻素发挥协同作用的关键靶点。

此外，研究人员利用新合成的大麻素荧光探针、小动物成像以及质谱分析等技术，发现酒精可以明显加快THC通过血脑屏障的速度，提示即使低剂量酒精也可以在很短的时间内提高血脑屏障的通透性，加速THC穿过血脑屏障进入大脑，增强酒精和大麻素在脑内的协同作用。最终，通过对THC进行化学结构改造，研究人员开发了一种新型的大麻素类化合物DDT，这种化合物可以特异性的阻断THC对esGlyR的调控作用，并可以极大程度的缓解酒精和大麻素协同导致的运动失调。

中国科学技术大学特任副研究员邹桂昌和博士研究生夏菁为论文的共同第一作者，熊伟教授为论文的唯一通讯作者。