Cell Metab | 杨洁堃等揭示间充质干细胞在运动和肥胖中的关键作用

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肥胖是一个全球性的健康问题，也是导致许多疾病的风险因素，包括心脏病、癌症、阿尔茨海默病，甚至是新冠等传染病。定期运动是预防以及治疗肥胖和糖尿病的一种行之有效的干预措施 【1】 。研究介导运动所产生有益效应的分子机制可以促进生物标志物和治疗靶点的发现 【2】 。然而运动是一种复杂的生理刺激，它不仅可以直接影响单个组织内的不同细胞类型，还可以通过调节组织内和组织间的信号传导来实现其对不同器官的影响。在受运动调节的所有器官或组织中，白色脂肪组织 （white adipose tissue, WAT ） 和骨骼肌 （skeletal muscle, SkM） 是受肥胖和运动影响最大也是最直接的内分泌器官，因此这两个器官一直是组织水平研究的重点。然而皮下 （subcutaneous WAT, scWAT） 和内脏 （visceral WAT, vWAT） 白色脂肪组织以及骨骼肌是高度异质的组织，由不同细胞成分组成，因此在单细胞分辨率和以跨越多个组织的方式来系统性地研究运动对抗肥胖的分子机制就成为当务之急。

2022年10月4日，麻省理工学院Manolis Kellis课题组和哈佛医学院、乔斯林糖尿病中心 (Joslin Diabetes Center) Laurie Goodyear 课题组 （共同一作为杨洁堃、Maria Vamvini和Pasquale Nigro） 在Cell Metabolism杂志在线发表了题为 Single-cell dissection of the obesity-exercise axis in adipose-muscle tissues implies a critical role for mesenchymal stem cells  的研究论文。该文通过同时研究分子通路、细胞类型特异性和跨组织水平上对运动和肥胖的生理反应发现：1） 运动和肥胖对间充质干细胞 （mesenchymal stem cell, MSC ） 中的细胞外基质 (extracellular matrix, ECM ) 和昼夜节律 (circadian rhythm) 基因表达有相反的影响；2）组织内和组织间的信号传导多以间充质干细胞为中心；3）间充质干细胞中受运动影响大的基因与人类代谢性状相关。

研究人员用6周大的C57BL/6N雄性小鼠，对它们进行饮食和运动干预 （自主性轮式跑步） 。从表型上看，高脂肪饮食 （high fat diet, HFD） 会导致体重增加和葡萄糖耐受不良 ，但运动会减弱这些表型。饮食对跑步距离没有显著影响 ，但高脂肪饮食小鼠摄入更多卡路里，尤其是在缺乏运动时 。研究人员收集并处理了这些小鼠的皮下和内脏白色脂肪组织以及骨骼肌组织，分别进行了组织水平和单细胞水平的转录组分析。Manolis Kellis课题组此前对肥胖相关基因位点FTO的研究凸显了间充质干细胞在白色脂肪中的作用 【3】 。因此在单细胞文库制备时，该研究特异性富集了更多的间充质干细胞以及其它低丰度细胞类型。

基于所获取的数据，研究人员生成了一个包含 204,883 个细胞的单细胞图谱，用于研究三个组织和四个干预组之间的肥胖-运动相互作用 。研究人员注释了 22 种细胞类型，其中的11 种又可注释为 42 种细胞亚型/状态。这其中，研究人员在骨骼肌中发现了一种以前未报告的Sca1阴性间充质干细胞亚型。Pdgfra、Cd34和Sca1是三个常用的间充质干细胞分子标志物。RNA和免疫荧光染色证实了Sca1阴性间充质干细胞在组织中的存在 。分子标志物和分化预测显示这种细胞亚型可能是间充质干细胞分化而来的一种成纤维祖细胞。有趣的是，运动可以降低这种细胞亚型的丰度，进而减少骨骼肌纤维化的可能性。

在信号通路水平，该研究表明肥胖和运动可调节三种组织中间充质干细胞中与细胞外基质重塑和昼夜节律相关的基因表达。肥胖上调而运动下调细胞外基质相关通路。该通路高表达于间质祖细胞 （interstitial progenitor cell, IPC；一种间充质干细胞亚型） ，使其具有纤维化和炎性表型。在人类中，类似细胞亚型的丰度已被证明不仅与网膜白色脂肪组织 （omental white adipose tissue, oWAT） 纤维化水平相关，还与胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的严重程度相关 【4】 。在该研究中检测到的另一个值得注意的间充质干细胞特异性运动调节通路是昼夜节律通路，它在三个组织中被运动上调。Dbp及其同源物Tef和Hlf被确定为上调节律通路的潜在主要调节因子。Dbp是一种在昼夜节律控制下表达的转录因子，它可以提高小鼠和人类内脏白色脂肪组织的胰岛素敏感性并促进脂肪细胞分化。通过对一个大型人类队列的分析，研究人员发现皮下白色脂肪组织中的DBP表达与BMI （body mass index） 和 HOMA-IR （ homeostatic model assessment  for insulin resistance） 呈负相关。

利用单细胞数据，研究人员进一步研究了组织内和组织之间的信号传导。该研究在内脏白色脂肪组织中发现了一个有趣的蛋白质三联体RANK-RANKL-OPG的变化。RANK是三者中的受体，由Tnfrsf11a编码；RANKL是配体，由Tnfsf11编码；OPG （osteoprotegerin） 是RANKL的诱饵受体，由Tnfrsf11b编码。高血清OPG水平与人类代谢疾病有关，而啮齿动物中低OPG水平和高RANKL与皮下白色脂肪组织褐变、脂肪细胞分化和代谢功能改善有关。RANK主要在M2巨噬细胞上表达，该巨噬细胞亚型已知在白色脂肪组织中具有抗炎和促进白色脂肪褐变的功能。跨组织分析表明，肥胖和运动可以调节不同的内脏白色脂肪免疫细胞和骨骼肌间充质干细胞之间的定向配体-受体相互作用。从骨骼肌间充质干细胞到内脏白色脂肪中M1巨噬细胞和树突状细胞 （dendritic cell, DC） 的MIF-CD74信号被运动下调，但与同一组织中M2巨噬细胞的相互作用却略微上调。巨噬细胞和树突状细胞上的MIF-CD74信号传导下调可减少脂肪组织炎症，这也就印证了运动可以通过骨骼肌分泌的细胞因子减少内脏白色脂肪中的慢性炎症。同时，已知MIF-CD74相互作用可以激活PI3K-Akt、NF-kB和AMPK通路以促进细胞增殖和存活，从而表明MIF-CD74信号轴对内脏白色脂肪中M2巨噬细胞的存活有潜在作用。因此，研究人员提出了从骨骼肌分泌的MIF对内脏白色脂肪中不同的髓系免疫细胞的作用可能不同，并且 M2巨噬细胞同时受组织内 （RANKL） 和组织间 （MIF） 信号调节的可能性。

综上， 该研究强调了间充质干细胞在脂肪和肌肉组织中介导肥胖和运动效应的关键作用。肥胖和运动可以通过改变间充质干细胞的纤维化、炎性和分化潜能来介导相反的生理效应。运动作为保持身心健康的最有效策略之一，越来越多地被证实可以在肥胖以外的许多其它疾病背景下诱导特异性和共有的组织生理效应。该研究认为在其它组织和多种疾病以及生理环境（如癌症和衰老）下，可能存在类似的运动诱导的间充质干细胞改变。从而该研究发现的由运动调控的间充质干细胞特异性的分子靶点，可能为多种疾病的预防以及治疗提供了新的机会。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00394-1

制版人：十一

参考文献

1. Kirwan JP, Sacks J, Nieuwoudt S. The essential role of exercise in the management of type 2 diabetes. Cleve Clin J Med. 2017 Jul;84(7 Suppl 1):S15–S21. PMCID: PMC5846677

2. Sanford JA, Nogiec CD, Lindholm ME, Adkins JN, Amar D, Dasari S, Drugan JK, Fernández FM, Radom-Aizik S, Schenk S, Snyder MP, Tracy RP, Vanderboom P, Trappe S, Walsh MJ, Molecular Transducers of Physical Activity Consortium. Molecular Transducers of Physical Activity Consortium (MoTrPAC): Mapping the Dynamic Responses to Exercise. Cell. 2020 Jun 25;181(7):1464–1474. PMCID: PMC8800485

3. Claussnitzer M, Dankel SN, Kim KH, Quon G, Meuleman W, Haugen C, Glunk V, Sousa IS, Beaudry JL, Puviindran V, Abdennur NA, Liu J, Svensson PA, Hsu YH, Drucker DJ, Mellgren G, Hui CC, Hauner H, Kellis M. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. N Engl J Med. 2015 Sep 3;373(10):895–907. PMCID: PMC4959911

4. Marcelin G, Ferreira A, Liu Y, Atlan M, Aron-Wisnewsky J, Pelloux V, Botbol Y, Ambrosini M, Fradet M, Rouault C, Hénégar C, Hulot JS, Poitou C, Torcivia A, Nail-Barthelemy R, Bichet JC, Gautier EL, Clément K. A PDGFRα-Mediated Switch toward CD9high Adipocyte Progenitors Controls Obesity-Induced Adipose Tissue Fibrosis. Cell Metab. 2017 Mar 7;25(3):673–685. PMID: 28215843

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