礼来新一代 BTK 抑制剂 LOXO-305 在华启动新 III 期临床！国内商业化权益是否会花落信达？

8 月 8 日，据 Insight 数据库显示，礼来在中国启动了新一代 BTK 抑制剂 LOXO-305（Pirtobrutinib，吡托布鲁替尼）头对头伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的 III 期开放标签、随机临床研究（登记号：CTR20221907）。这是全球多中心 III 期临床 BRUIN-CLL-314 研究的中国部分。

BRUIN-CLL-314 研究中国临床登记

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

吡托布鲁替尼是一款非共价的口服 BTK 抑制剂。基于与 Bruton's 酪氨酸激酶（BTK） 的可逆结合，吡托布鲁替尼可在获得性耐药 C481 突变下保持活性，提供持续的高靶向覆盖率，还可避免其他非共价 BTK 抑制剂脱靶所致的不良反应。

吡托布鲁替尼被认为是潜在 Best-in-class 的下一代 BTK 抑制剂，2019 年礼来以 80 亿美元收购 Loxo Oncology 囊获这款药物。

目前，礼来/Loxo 已经启动了 5 项关键全球大 III 期临床，覆盖超过 2000 名患者，霸气一挑三伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼，可谓是底气十足。而本次 BRUIN-CLL-314 研究启动后，这 5 项临床也已经悉数在中国启动。

5 项全球 III 期临床的中国登记

来自：Insight 数据库网页版

在获得礼来收购之前，LOXO-305 最初也并非由 Loxo 公司原研，而是在 2017 年 7 月以总额 4000 万美元自 Redx Pharma 处引进，当时该药尚处于临床前开发中；引进后，Loxo 在 2018 年 11 月启动了首项 I/II 期临床试验。2019 年礼来收购 Loxo Oncology，对 LOXO-305 十分看好、全速推进，2020、2021 年度分别启动了 2 项、6 项临床。

此外，Insight 数据库显示，今年 3 月信达和礼来达成了一项战略合作，LOXO-305 正是其中之一。信达获得 Pirtobrutinib（LOXO-305）未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权，这意味着这款重磅药物将来在中国走进上市进程之后，其商业化推进有望花落信达。

LOXO-305 权益关系图

来自：Insight 数据库网页版

Insight 数据库收录了 LOXO-305 的 4 项已公布临床结果。当前其 III 期临床尚未公布，最新的一项 I/II 期 BRUIN 研究套细胞瘤（MCL）部分的更新结果在 6 月份的 2022 EHA 上公布。在疗效截止日期，52 名先前接受过 BTKi 治疗的 MCL 患者的疗效可评估，ORR 为 52%（95% CI，38-66；13 例 CR [25%]，14 例 PR [27% ]、9 例 SD [17%])。中位随访时间为 6 个月（范围 0.7-18.3+）。2 例既往接受过 CAR-T 细胞疗法治疗的患者观察到缓解。

临床试验结果

（可点击图片放大查看）

来自：Insight 数据库网页版

I/II 期 BRUIN 研究共纳入 323 例患者，其中包括 170 例 CLL/SLL，61 例 MCL，26 例 WM，26 例 DLBCL，13 例 MZL，12 例 FL，9 例 RT 和 6 例其他 NHL。根据 2020 年 12 月的 ASH 会议上公布的结果（摘要 542），截至 2020 年 9 月 27 日，入组的 CLL/SLL 患者平均接受了三线方案治疗，其中 86% 的患者曾接受过其他 BTK 抑制剂的治疗，6% 的患者接受过 CAR-T 治疗。

结果显示，在可进行疗效评估的 139 例 CLL/SLL 患者中，总体有效率（ORR）为 63%（95%CI：55-71）。其中 121 例可评估疗效的既往 BTK 抑制剂治疗失败的患者 ORR 为 62%（95%CI: 53-71），随访 10 个月或更长时间的 ORR 上升到 84%（21/25）。随着时间的推移，缓解的程度增加。对既往使用过共价 BTK 抑制剂并因疾病进展而终止治疗、以及因为毒性或其他原因终止共价 BTK 抑制剂治疗的患者中，ORR 具有相似性。

礼来 LOXO-305 已公布临床数据

来自：Insight 数据库网页版

对于 BTK C481 突变的患者和无 BTK C481 突变的患者，ORR 分别为 71%（17/24）和 66%（43/65）。此外，在经过干细胞移植治疗后的患者中，ORR 为 64%（9/14）；2 例 CAR-T 治疗后进展的患者中 LOXO-305 也均有响应。

来自：2020 ASH

2021 年，伊布替尼全球销售额达到 97.77 亿美元，阿卡替尼销售额为 12.38 亿美元，泽布替尼销售额为 14 亿元人民币。

不光国 外，国内新一代 BTK 抑制剂研发竞争如今也已经开始。和记黄埔针对 BTK C481 突变的可逆抑制剂  HMPL-760  2021 年末已经启动临床；信诺维/中国抗体的 BTK 可逆抑制剂 XNW1011（SN1011）1 期临床已经完成 。百济神州则开发了  BTK PROTAC  以解决获得性耐药引起的 BTK C481 突变问题。

不光如此，BTK 抑制剂在淋巴瘤之外的 其他适应症领域 也还有不少机会，如诺诚健华另辟蹊径在自免、多发性硬化症领域开发 BTK 抑制剂奥布替尼，获得渤健  9.4 亿美元 重金引进；肾病也是 BTK 抑制剂较少涉足、但潜力丰厚的领域，国内此前只有百济神州和恒瑞两家企业自研 BTK 抑制剂布局了该适应症，2021 年 9 月 17 日云顶新耀以总额  5.61 亿美元 获得 XNW1011 肾病全球权益。

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编辑：加一

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