中国ADC如何演绎十年蛰伏，三年腾飞？| 行业观察
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资讯来源：研发客
发布时间：
2023-04-26
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已具备一定研发积淀的中国ADC产业，碰上了难得的历史机遇：在PD-1抑制剂之后，跨国公司急于寻找管线的下一个爆发点。
研发客后续还将推出ADC新靶点、专利等相关文章，敬请关注。
在朱自清的《春》里，“桃树、杏树、梨树，你不让我，我不让你，都开满了花赶趟儿。”当下国内ADC研发，恰同《春》中描绘的场景，各种技术平台争奇斗艳。不久前落幕的2023 AACR上，有超20款中国ADC产品在年会上亮相。
而从2021年8月至今，国内企业与海外公司产生的ADC产品或技术平台授权交易已达14起。其中3项交易首付款超1亿美元，8项交易总金额超10亿美元（详见下表，点开见大图）。
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这样的势头容易让人以为中国ADC公司是含着金钥匙出生的，碰巧赶上全球新一轮ADC研发热潮。而事实上，与国内其他新药研发类似，
在最近3年腾飞之前，中国ADC也经历了从仿到创的漫长过程。
国内ADC研发大约在10年前萌芽，那时罗氏的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）接连发布积极临床数据，并最终于2013年获FDA上市批准。T-DM1首次验证了ADC概念在疾病治疗和商业上的双重价值，直至今日其仍占据全球ADC销售榜第一位置，2022年收入22.88亿美元。
这让彼时嗅觉灵敏的国内制药企业也捕捉到了ADC中蕴藏的机会。
受限于当时的新药研发能力，同时曲妥珠单抗的专利又即将到期，仿制T-DM1就顺理成章地成为业界进入ADC领域的切入点，不少参与者都是国内大型仿制药公司。
如于2010年建立ADC研发平台的恒瑞医药，2011年推出首个HER-2靶向ADC SHR-A1201，2013年递交临床研究申请。另外，齐鲁医药也在2010年立项T-DM1仿制项目，科伦药业则于2012年启动ADC产品开发。
另外几家早期成立的生物技术公司，也在稍晚时加入仿创T-DM1的队伍，这些公司不少拥有生物类似药开发经验。如2003年成立的百奥泰，早期管线产品以生物类似药为主，后期转向ADC布局，其于2015年递交HER2靶向ADC BAT8001的临床研究申请。另一家2010年成立的东曜药业，也在2013年立项研发T-DM1仿创产品TAA013。
然而，选择这一路线进入ADC研发的中国公司，之后多数都碰壁了。
恒瑞SHR-A1201的开发停留在了Ⅰ期临床阶段，百奥泰和东曜药业也分别宣布终止BAT8001和TAA013的继续开发，数据显示BAT8001的Ⅲ期临床研究未能抵达主要临床终点。
宜联生物创始人薛彤彤，博士毕业后也参与T-DM1仿制药开发。据他回忆，当时理想是美好的，实践中却困难重重。他提到，T-DM1本身是混合物，抗体偶联比（DAR）只是一个大约数，因此无法准确界定何为其仿制产品，那时也没有生物类似药研究指南可供参考；而照其研发的仿创产品，疗效和安全性必然存在很大不确定性。
不过这样的结果并未将国内ADC研发公司击垮，它们借此契机从头搭建ADC研发平台，反而为日后的自主创新埋下了关键伏笔。
恒瑞医药副总经理张连山接受研发客采访时说，在立项开发T-DM1生物类似药的过程中，公司掌握了从小分子、抗体到连接子等ADC各组分的CMC生产工艺，并在ADC靶点选择、抗体及毒性药物筛选、连接子稳定性改造、ADC内吞能力及旁观者效应设计等各方面积攒了研发经验。其他几家公司提到的经历也与此类似。
因此在仿制受阻后，它们很快就转型ADC创新产品研发，通过技术改进解决T-DM1的遗留问题。
不久之后，新一代HER2靶向ADC，如恒瑞的SHR-A1811、科伦的A166、百奥泰的BAT8010等陆续上线，跟上了第一三共DS-8201的脚步。SHR-A1811已有3个适应症被国家药审中心纳入突破性疗法认定。此外，这些公司又利用各自ADC平台推出Trop-2、Nectin-4、Claudin18.2等新靶点产品。
与此同时，近年国内专业从事ADC研发的新生代生物技术公司不断涌现。它们一方面汲取前辈的失败经验，同时受国际ADC研发新风向影响，公司成立之初就立志从事ADC改构创新。此类公司包括乐普生物、宜联生物、映恩生物、礼新生物等。
荣昌生物虽成立于2008年，早在2011年就启动ADC项目维迪西妥单抗研发。该产品并未延续T-DM1的设计思路，而更多地参考Seagen的技术路线并予以改良。最终维迪西妥单抗于2021年成功在国内获批上市，成为首个获批的国产ADC品种。
除上述公司外，亦有研发抗体等其他类型药物公司如康宁杰瑞、信达生物等加入ADC产品研发。它们共同组成了当下中国ADC研发的基本格局，并让队伍不断发展壮大。
赶巧的是，此时已具备一定研发积淀的中国ADC产业，碰上了难得的历史机遇。
在PD-1抑制剂之后，跨国公司急于寻找管线的下一个爆发点，逐渐走向成熟的ADC技术自然成为用力的方向。但此前，国外一众大公司在早期探索铩羽而归后，就基本放弃ADC领域的继续投入，转向细胞和基因治疗等产品开发。
ADC产品设计的独特需求，与中国医药工业的生产要素又高度匹配，使之能实现扬长避短。映恩生物研发副总裁花海清提到，ADC属于多维度组合创新，研发更多涉及产品的工程化改造，其对药物靶点的创新度要求较低。
毒素选择MMAE、Dxd还是其他化疗药，连接子采用哪种基团更稳定，如何提升分子的旁观者效应……解决这些技术改良问题，而非追求绝对差异化创新，是中国创新药公司发展到现阶段正好具备的能力和生态：科学家数量、研究经验以及产能，都为ADC研发提供支持。
薛彤彤提到，ADC研发是一个系统工程，需要从事抗体、小分子、连接子设计、生产工艺开发，转化医学、临床前及临床研究等各领域的科学家共同参与。
从第一三共的介绍中也可见此端倪。其提及2005年第一制药与三共制药合并，为公司后来的ADC平台搭建奠定了关键基础。两家公司前者强项是癌症化疗药物研发，后者经验在发酵技术等生物制药领域，合并使其获得了研发合力。
而过去十来年大量海归科学家回国，为ADC研发预备好了各式人才，且在数量上有一定富余。他们可以就ADC的不同设计理念和技术工艺路线展开大量尝试，为少数产品最终脱颖而出铺设了宽阔的土壤。
同时近年在新药研发领域进行的大量基础设施投资，建立起的完备新药工艺开发和生产供应链体系，也让中国ADC研发公司站在供应链的有利位置。在康宁杰瑞董事长徐霆看来，这是人才因素以外，中国公司能广泛开展ADC研发的另一基本条件。
ADC生产涉及很长的供应链，包括毒素、抗体、连接子供给及偶联加工等各个方面。但据徐霆了解，国内甚至只需长三角地区的CRO/CDMO企业，就能满足各种类型ADC不同的工艺开发及生产要求。而他提到，国外的ADC生产线组建，集齐全球供应商至少需要半年时间。
在这样合适的培育条件下，中国公司让ADC研发结出丰硕的果实，且各具差异化特色。
科伦博泰的产品在改进连接子与抗体偶联技术后，取得了不错的疗效及安全性数据；乐普生物和康诺亚瞄准Claudin 18.2开发ADC产品，取得热门新靶点的捷足先登；宜联生物对毒素和连接子进行改造，并提出靶向肿瘤微环境的ADC设计理念；康宁杰瑞的双抗ADC启动临床研究，其设计了“一酶两步法”的抗体糖基偶联新方法；映恩生物对ADC改构增大了产品治疗窗口，在适应症开发上另辟蹊径也获得监管认可；正大天晴则巧用氘代技术避开了第一三共对DS-8201的专利保护。
而新一代国内药品研发者，一方面延续改构创新的稳健步伐，另一方面更具出海的胆识和野心。当ADC产品取得设计突破时，开拓国外市场的计划就提上日程。上文表格中参与授权交易的多个产品，均在还未登上MNC大船前，就率先自主启动国际化临床开发。
早在2018年7月，科伦药业即宣布A166在美国启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验，成为国内首个实现中美双报的ADC产品；恒瑞2020年8月开启SHR-A1811国际多中心Ⅰ期临床研究，产品于近日召开的AACR会议上公布精彩数据；乐普生物/康诺亚的CMG901，2021年3月启动美国临床研究，其在中、美两地均是首个取得临床试验批准的Claudin 18.2 ADC。
部分产品的临床结果获得了海外监管机构的认可。CMG901用于胃癌及胃食管结合部腺癌治疗，映恩生物HER2靶向ADC DB-1303治疗转移性子宫内膜癌，均获FDA授予的快速通道资格。
在国外人群中取得的早期积极临床数据，也让国内公司开发的ADC产品获得外企青睐显得顺理成章。
根据薛彤彤介绍，ADC研发多数针对已知靶点，因此依据产品的早期临床数据做决策，即拥有较高的把握度。加上中国公司具有强烈的出海信念，产品在全球范围内也有一定的价格优势，这些都成为短期内国内外公司间产生大量交易的重要原因。
值得一提的是，这些实现产品对外授权的企业，对自身在研发链中扮演的角色有清晰定位。采访中不止一家公司强调自己不是高价CRO，与外企合作开发并非为了出售技术或产品，而是要让公司的ADC开发平台形成更大价值和国际影响力。
鉴于对未来的憧憬，它们当下致力于继续提升ADC技术并拓展其应用方面，为中国ADC研发进入世界领先水平做准备。
张连山提到，目前国内ADC研发的短板还在于目标靶点过于集中，这受限于药物新靶点的发现能力。因此需要在深入了解肿瘤疾病、生物学、靶点和通路等基础性研究上下功夫，并与临床需求相结合，找出更新、更有针对性的ADC研发靶点。恒瑞产品线上目前已有多款针对肿瘤特异性抗原的ADC进入早期临床研究阶段。
花海清则认为，当前大量中国公司对ADC毒素及连接子进行的结构改造，还未达到颠覆式创新的层面，下一步要进一步打开思路。他提到映恩生物正在设计全新机制的“载荷子弹”，目标是参与人体的免疫调节，可能用于免疫疾病治疗。
为了随时到来的ADC研发突破，宜联生物从创立之初就在设施布局、人才及资金上留出探索空间。薛彤彤说，公司在设计产品工艺时追求简洁、低成本、通用性，目的即让硬件投入在未来更新技术时不成为负担。他提到“目前对ADC技术能否拓展延伸到XDC领域很感兴趣，未来将以临床需求为导向，开发新技术，建立新机制，促进万物皆可偶联。”
而康宁杰瑞已与学术界建立合作，计划改进AI算法，辅助ADC产品的研发设计。上文提到在ADC组合筛选中，中国公司的优势在于人才数量，可以开展大量研究以众敌寡。但即便如此，至今业界对ADC载荷应选择高毒或低毒，抗体应选择全长或片段、单抗还是双抗，什么样的偶联方式最佳，处于哪一阶段的肿瘤适合接受ADC治疗，各种毒素针对不同肿瘤治疗的敏感性等问题，仍未得出确切的结论。
因此徐霆认为，需要借助算法进步来搭建模型，让AI可以对不同设计理念ADC产品的疗效及安全性在临床前进行预测，甚至未来只要将靶点、疾病等信息告诉算法，就能获得几款不同结构的ADC推荐。这样才能彻底解决ADC多维组合设计的难题。
由此看从仿制起家的中国ADC研发企业，现阶段推动产品借船出海，也许只是其发展过程的一个小目标，更大的目标或有望成为ADC国际赛道的领航者。也许那一天不久就会到来，而其他类似的改构创新项目如双抗、PROTAC等，未来中国公司是否也可能续写ADC的历史？
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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