头发变白往往被人们视为人体衰老的自然现象，中老年人常常通过染发来让自己显得更年轻。头发的颜色和健康程度与毛囊紧密相关。毛囊负责生长毛发的皮肤器官，也是哺乳动物唯一终生呈周期性循环的器官，分布在除了手掌、脚掌和嘴唇以外的全身体表的皮肤上。

除此之外，毛囊可以帮助表皮维持机体免受外界环境的损伤，在生理性的组织更新和外伤修复中发挥重要作用。由于人类毛囊在疾病和健康状态下的工作机制尚不清楚，因此脱发和头发变灰这些常见的现象一般没有被很好地控制，甚至一些治标不治本的“偏方”有可能导致其他的健康问题。

头发变白通常是从中年开始的一个渐进过程，Nishimura, E. K.等人曾发现，与衰老相关的头发变灰与黑素细胞和黑素细胞干细胞（MeSC）的耗竭有关。这一耗竭过程可能受到皮肤微环境因素的影响，如氧化应激和神经内分泌信号。

头发像指甲一样大部分是由角质组成的，变白的头发在生长速度和生物物理特性方面也与有色的同类头发不同，这表明它们的毛囊上皮谱系发生了变化。Tanimura, S.等人和Lu, Z.等人通过小鼠研究发现，毛囊中的上皮干细胞为黑素细胞干细胞提供了功能生态位（Functional Niche）并指导其分化。

要研究头发变白，就要从毛囊入手。那么微观视角下的毛囊细胞谱系是什么样的呢？2022年5月24日，中科院上海营养与健康研究所张亮研究员团队等在Cell Discovery上发表了研究论文《单细胞转录组学揭示人类头皮毛囊的谱系轨迹并揭示头发变灰的机制》。

该研究通过单细胞转录组测序，发现人类头发变白的早期阶段与基质毛发祖细胞的特定耗竭有关，与毛囊干细胞无关。其中，毛发祖细胞的耗竭伴随着P53通路激活，通过添加P53抑制剂能够改善小鼠头发变白的情况。该研究为改善头发变白状况开辟了富有希望的治疗途径。

研究人员在获取健康个体的知情同意后，收集了他们遗弃的整形手术标本。这些人头皮样品经过处理后，研究人员使用镊子逐个取出毛囊。随后，研究人员对毛囊细胞悬液进行了单细胞转录组测序。

图注：单细胞转录组测序揭示人头皮毛囊的细胞类型组成

获取到测序数据后，研究人员根据已知谱系标记（marker）的表达，对12群（cluster）细胞的特性进行了粗略的描绘。并使用monocle3进行了伪时间分析，研究了10个毛囊上皮细胞群（cluster）之间的差异轨迹。从免疫荧光染色图中，我们可以看出不同毛囊细胞群的空间分布情况，其中标记KRT15和CD200的荧光在毛囊的中上部有富集。

通过将人头皮转录组数据中的SC1和SC2细胞群进一步分群（subcluster），研究人员发现了人头皮毛囊显示出与小鼠不同的分子特征。对增殖细胞进一步分群后发现，人类基质短暂扩增细胞（TAC）包含具有明显分化趋势的异质细胞群体。MxTA亚群遵循不同谱系的特征拓扑结构，从中央祖细胞群（M2）分支而来。

图注：SCENIC分析揭示人头皮毛囊中的转录调控网络

为了深入了解人头皮毛囊中的转录调控网络，研究人员使用SCENIC识别了与每个细胞群中特定转录因子相对应的显著富集的基因调控网络（调控子），确定了56个重要的转录调控子。已知的毛囊基质关键转录因子MSX2和LEF1的调控子如预期的那样富集在基质组中。

JUN和FOS的调控子（两个AP-1家族转录因子）在人毛囊干细胞中富集，这两个家族尚未参与小鼠成年毛囊干细胞的调节。这些数据表明，人毛囊干细胞的转录调控可能与小鼠显著不同。GSEA分析表明，在大多数细胞群中，F62W-vs-F62B（年老）基因表达变化与F31W-vs-F31B（年轻）基因表达变化高度一致，说明年轻和年老个体中头发变灰是由共同的转录机制所调控的。

与黑色人头皮毛囊相比，白色人头皮毛囊免疫细胞数量显著增加。基质短暂扩增细胞的耗竭是与头发变灰相关的主要毛囊变化。P53通路靶点P2159和DNA损伤标记物组蛋白γH2Ax60在白色人头皮毛囊细胞基质中也显著升高，这支持了P53通路在灰色人头皮毛囊基质中被激活的观点。

图注：药物抑制P53通路可改善电离辐射诱导的小鼠头发变灰

最后，研究人员将P53抑制剂药物pifithrin-alpha（PFTα）63或溶剂对照物（Sol）局部给药于局部电离辐射（LIR）小鼠，剂量2μg/cm2，每3天一次，共5次。PFTα治疗显著降低了受照皮肤区域的头发变灰表型，而没有引起相同小鼠未经治疗皮肤区域的明显变化。

在这个研究中，研究人员排除滤泡间表皮、真皮和各种其他组织的干扰，只对毛囊的细胞组成进行了研究，且对不同的细胞群进行调控因子的探索，找到了与头发变白相关的通路。并证实了该通路的抑制剂PFTα在小鼠中对头发变灰有疗效，这给白发的治疗带来了启示。

参考来源：

1.Nishimura, E. K., Granter, S. R. & Fisher, D. E. Mechanisms of hair graying: incomplete melanocyte stem cell maintenance in the niche. Science 307, 720–724 (2005).

2.Tanimura, S. et al. Hair follicle stem cells provide a functional niche for melanocyte stem cells. Cell Stem Cell 8, 177–187 (2011).

3.Lu, Z. et al. Hair follicle stem cells regulate retinoid metabolism to maintain the self-renewal niche for melanocyte stem cells. Elife 9

4.Wu, Sijie, Yao Yu, Caiyue Liu, Xia Zhang, Peiying Zhu, You Peng, Xinyu Yan et al. "Single-cell transcriptomics reveals lineage trajectory of human scalp hair follicle and informs mechanisms of hair graying." Cell Discovery 8, no. 1 (2022): 1-20.

撰文 | 拉缇莎

编辑 | 小耳朵

单细胞多组学研究与临床应用

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