Nature：首次揭示延胡索酸诱导炎症反应激活机制

线粒体是我们细胞的功能单位，完成细胞运作所需的重要任务，即化学反应。这些任务之一是产生能量，这是细胞生长和增殖所必需的。在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和德国科隆大学等研究机构的研究人员首次揭示了一种线粒体代谢物与炎症反应的激活之间的联系。相关研究结果于2023年3月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity”。

如果线粒体中的某些化学反应发生变化，就会发生疾病。例如，三羧酸循环（Krebs cycle）是线粒体中最重要的代谢途径之一。三羧酸循环中的延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）缺乏导致人类出现一种侵袭性的肾癌。FH的丧失导致延胡索酸分子的积累，从而促进了癌症的发展。由于这个原因，延胡索酸被认为是一种致癌代谢物（oncometabolite）。

在这项新的研究中，科隆大学的Christian Frezza教授及其团队与剑桥大学的Julien Prudent教授及其团队一起开发了新的小鼠和细胞模型以加深对侵袭性肾癌的理解。在这些模型中，他们可以在时间上控制FH基因的沉默。

这些作者结合使用高分辨率成像技术和精确的生化实验，发现延胡索酸导致线粒体损伤。这接着又将线粒体的遗传物质释放在称为线粒体衍生囊泡（mitochondrial-derived vesicles）的小囊泡中。这些充满线粒体DNA（mtDNA）和RNA（mtRNA）的小囊泡引发免疫反应，最终导致炎症。

成年小鼠肾脏中缺失Fh1会引发早期炎症反应。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05770-w。

Frezza教授说，“我们的研究首次显示了一种线粒体代谢物和炎症发生之间的相关性，这可能是癌症和自身免疫性疾病的触发因素。基于这些发现，我们如今可以研究治疗患者的新方法，这将有望在未来开发出新的治疗策略来治疗癌症患者。”

此外，由Luke O'Neill教授领导的都柏林三一生物医学研究所的一个研究团队与Frezza团队合作，描述了巨噬细胞中的一种类似机制（Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05720-6）。巨噬细胞是身体中负责消除有害微生物的细胞。他们发现巨噬细胞线粒体释放的线粒体RNA，而不是DNA，是炎症的主要触发因素。

参考资料：

1. Vincent Zecchini et al. Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05770-w.

2. How a metabolite causes inflammation and disease
https://portal.uni-koeln.de/en/universitaet/aktuell/press-releases/single-news/how-a-metabolite-causes-inflammation-and-disease