30年来FDA获批的实体瘤治疗药物及展望

美国食品药品监督管理局(US FDA)一直是药品评价和监管的先行者。在过去31年中，已有1050种药物（不包括疫苗、基于细胞的疗法和基因治疗产品）被批准为新分子实体(NME)或生物制剂许可申请(BLA)。这1050种药物中共有228种被确定为癌症治疗药物，根据其初始适应症将其中120种归类为实体瘤治疗药物。

癌症是除非洲以外的所有国家过早死亡的第一或第二大原因，仅次于心血管疾病。2020年全球估计有1930万新发癌症病例和近1000万癌症相关死亡。实体瘤占人类癌症和癌症相关死亡率的90%以上。对于不可切除的局部晚期或转移性实体瘤，治疗药物一直是主流策略。在过去的31年中，实体瘤的治疗药物发生了深刻的变化。在此期间，实体瘤药物的数量及其在所有FDA批准药物中的比例均增加。细胞毒性药物已演变成具有更精确靶向作用的药物，包括小分子靶向药物、单克隆抗体(mAb)和抗体-药物偶联物(ADC)，生物药物的比例也相应增加。FDA授予120个新型实体瘤治疗药物的批准，这些药物治疗发病率最高的实体瘤，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠道癌等。。

图1. FDA批准的药物和癌症药物的统计

FDA批准的肺癌治疗药物

2020年肺癌占全球癌症病例的11.4%，占癌症相关死亡的18.0%。虽然2020年肺癌发病率超过乳腺癌，但其死亡率仍远远超过任何其他类型的癌症。在过去的31年里，FDA已经批准了22种新型肺癌治疗药物（包括20种小分子和2种单抗）。

其中，非小细胞肺癌(NSCLC)包括腺癌、鳞状细胞癌(SCC)和大细胞癌(LCC)，约占所有肺癌病例的85%。22种治疗药物中有20种获批用于NSCLC的初始适应症，其中大部分被归类为表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。

图2. FDA批准的肺癌治疗药物

FDA批准的乳腺癌治疗药物

乳腺癌常见于女性（男性仅占乳腺癌患者的1%左右）。单独乳腺癌占女性癌症病例的24.5%，占癌症相关死亡的15.5%，2020年超过肺癌成为最常诊断的癌症之一。在过去的31年里，FDA批准了24种治疗乳腺癌的新治疗药物（包括18种小分子、3种抗体和3种ADC），比任何其他类型的实体瘤都多 。

图3. FDA批准的乳腺癌治疗药物

细胞毒性药物仍广泛应用于临床，尤其是复发性不可切除（局部或区域性）人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌及其他恶性肿瘤的全身化疗。在这些细胞毒性药物中，多西他赛是最显著的微管稳定剂之一。多西他赛与其类似物紫杉醇具有相同的β-微管蛋白紫杉烷结合位点，但显示出更强效的抗肿瘤活性。

FDA批准的妇科癌症治疗药物

妇科癌症包括宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和输卵管癌，2020年占全球女性所有恶性肿瘤的15.2%，占癌症相关死亡的15.3%。然而，自1991年以来，FDA仅批准了6种治疗药物作为妇科癌症的初始适应症。

图4. FDA批准的妇科癌症治疗药物

FDA批准的胃肠道癌症治疗药物

胃肠癌包括食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊和肝癌（包括胆管癌），2020年占全球癌症病例的26.4%，占癌症相关死亡率的36.3%。在过去的31年里，FDA批准了17种治疗胃肠道癌症的新型治疗药物（包括12种小分子、4种抗体和1种重组融合蛋白）。

图5.FDA批准的胃肠道癌症治疗药物

FDA批准的前列腺癌治疗药物

2020年，前列腺癌占全球男性癌症病例的14.1%，占癌症相关死亡的6.8%，仅次于肺癌。在过去的31年里，FDA授予了12个前列腺癌治疗新药批准。

图6.FDA批准的前列腺癌治疗药物

FDA批准的泌尿系统癌症治疗药物

除前列腺癌外，肾癌和膀胱癌是最常见的泌尿系统癌症。在过去的31年里，FDA授予了12个针对泌尿系统癌症的新型治疗药物批准。

图7.FDA批准的泌尿系统癌治疗药物

FDA批准的黑色素瘤和其他皮肤癌治疗药物

2020年黑色素瘤占全球癌症病例的1.7%，占癌症相关死亡率的0.6%。在过去三十年中，FDA已批准了9种治疗药物（包括BRAF和MAPK/ERK激酶(MEK)抑制剂以及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)和PD-1靶向mAb）用于治疗黑色素瘤。

图8. FDA批准的黑色素瘤和其他皮肤癌治疗药物

FDA批准的甲状腺癌和其他实体瘤治疗药物

图9.FDA批准的甲状腺癌和其他实体瘤治疗药物

当前抗肿瘤策略的成功

RTK抑制剂和免疫检查点阻断(ICBs)无疑是近31年来最成功的抗肿瘤药物。人类RTK家族包括58种RTK蛋白，分为20个亚家族。TK靶向治疗可以发生在三个水平：阻断细胞外区域的配体-RTK相互作用，抑制细胞内区域的酪氨酸激酶结构域，抑制RTK介导的下游通路的组成成分。

RTK靶向药物一直是治疗实体瘤的主要手段。在过去的31年里，48个RTK抑制剂和13个RTK下游组分抑制剂被FDA批准，这些药物占所有实体瘤治疗药物的一半以上。ICB的临床应用预示着癌症治疗的一个新时代，因为它们是近十年来最成功的策略。自2011年ipilimumab首次获批以来，FDA已在美国批准了9个ICB。

实体瘤治疗药物迎来了一个新的繁荣时期。近十年来，批准了74种治疗药物和61种RTK或RTK通路抑制剂，分别占过去31年批准的所有治疗药物和实体瘤RTK或RTK通路抑制剂的61.7%和75.4%。

图10. 根据目标和批准年份的治疗药物分布

未来展望

近几十年来靶点识别和药物设计一直是整个抗肿瘤历史的核心驱动因素，在过去30年中，实体瘤的抗肿瘤策略发生了深刻的变化。随着对肿瘤发生机制的研究不断深入，抗肿瘤治疗药物的研发速度也正在不断加快，在接下来的几十年里，相信我们将会迎来更多安全性更好、治疗效果更优、副作用更低的治疗药物。

图11. 过去30年的成就和未来展望

参考文献：

Wu, Q., Qian, W., Sun, X. et al. Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021. J Hematol Oncol 15, 143 (2022). https://doi.org/10.1186/s13045-022-01362-9