Science｜黎静等发现并鉴定人体内具有调节功能的CD8+T细胞亚群

全球人口中自身免疫病的发病率约为7.6%～9.4%，且呈现不断上升的趋势，然而目前大多数自身免疫病的致病机理和调控机制尚未明确，因此缺乏针对性治疗手段。研究发现，小鼠中表达Ly49受体的CD8+T细胞具有免疫调节功能【1】，可针对性地杀伤实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中MOG特异的致病性CD4+T细胞【2】，从而抑制疾病进展。但是，人体中是否存在类似的CD8+T细胞、它们是否在维持免疫耐受中发挥更广泛的作用尚不清楚。解答这些问题对进一步了解人类自身免疫病的发生与调控机制以及鉴定治疗自身免疫病的新靶点至关重要。

2022年3月8日，斯坦福大学研究团队在Science杂志上在线发表了题为 KIR⁺CD8⁺ T cells suppress pathogenic T cells and are active in autoimmune diseases and COVID-19 的研究论文，发现并鉴定人体内具有调节功能的CD8+T细胞亚群。其中Mark Davis教授（美国科学院院士，艺术与科学院院士，HHMI研究员）和Naresha Saligrama教授为共同通讯作者，博士后黎静为第一作者。

虽然人类不表达Ly49同源蛋白，但杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）和Ly49家族蛋白一样，与其配体I类主要组织相容性复合体（MHC I）共同进化，因此KIR被认为是小鼠Ly49在人体中相对应的蛋白。作者发现，自身免疫病病人的外周血和受累器官中KIR+CD8+T细胞的比例升高，而且KIR+CD8+T细胞可通过T细胞受体（TCR）/MHC I识别并杀伤乳糜泻病人外周血中gliadin特异的致病性CD4+T细胞。另外，转录组分析结果表明，KIR+CD8+T细胞与小鼠Ly49+CD8+T细胞的基因表达高度相似。因此，人体内的KIR+CD8+T细胞与小鼠体内的Ly49+CD8+T细胞具有相似的功能和表型。

由于病原体感染可能突破免疫耐受并激活针自身抗原特异性T细胞、从而引发自身免疫反应，作者还分析了人类传染病中KIR+CD8+T细胞的水平。COVID-19和流感病人外周血中KIR+CD8+T细胞的比例明显高于健康人，并与COVID-19血管炎并发症的发生正相关，而血管炎有可能由自身免疫反应诱发，因此KIR+CD8+T细胞的升高可能与SARS-CoV-2感染引起的自身免疫反应相关。为了进一步阐明这类CD8+T细胞在传染病中的功能，作者利用基因编辑的方法特异性去除小鼠体内的Ly49+CD8+T细胞并建立小鼠LCMV和流感病毒感染模型，发现Ly49+CD8+T细胞不参与抗病毒免疫反应的调控，但可以抑制病原体感染引发的自身免疫反应。

综上所述，作者在人体内发现并鉴定了一个新的具有调节功能的CD8+T细胞亚群，它们可以选择性抑制引发自身免疫反应的致病性T细胞，从而在维持外周免疫耐受中发挥重要作用。它们维持免疫耐受的机制不同于传统的CD4+调节性T细胞（T_reg），并可能与CD4+T_reg的作用互补。这些发现对了解自身免疫病与病原体感染之间的联系、理解导致免疫失调的关键机制以及未来开发靶向KIR+CD8+T细胞的治疗手段具有重要意义。

1. H. J. Kim et al., CD8+ T regulatory cells express the Ly49 Class I MHC receptor and are defective in autoimmune prone B6-Yaa mice. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 2010-2015 (2011).

2. N. Saligrama et al., Opposing T cell responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. Nature 572, 481-487 (2019).