东阳光药业「利格列汀片」首仿获批，原研药被证在亚洲患者中具有长期心血管和肾脏安全性

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关键词：心血管患者首仿获批东阳光药药药业

资讯来源：医药投资并购俱乐部

所属行业：化学药制剂

发布时间： 2020-08-25

目前，我国市场上销售的DPP-4抑制剂类单方降糖药共5款。此次广东东阳光药业4类仿制药「利格列汀片」首仿获批后，此5款降糖药已均有原研药和仿制药在我国市场销售。这其中， 利格列汀主要通过胆汁排泄，是唯一一种无论在肝功能不全或是肾功能不全患者中均不需调整剂量的DPP-4抑制剂。 同时根据其原药药企勃林格殷格翰近日公布的心血管结局试验CAROLINA的亚组分析结果，欧唐宁®（利格列汀）在2型糖尿病伴心血管和/或肾脏疾病的亚洲患者中同样具有长期的心血管和肾脏安全性。

作者|@吕子睿编辑|@江南

利格列汀

由于巨大的药物市场和激烈的市场竞争，全球在糖尿病治疗领域一直保持着较高的科研投入。DPP-4抑制剂是一类新机理的2型糖尿病治疗药物，具有可实现生理性平稳降糖、不易引发低血糖，可实现双向调节、用药便利的独特优势。

（来源：丁香园）

图1. DPP-4抑制剂降糖机理示意图

1 利格列汀国内上市情况：

利格列汀由德国勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）公司原研，后与礼来（Eli Lilly and Company）公司合作开发全球市场，是一种用于2型糖尿患者在饮食和运动基础上改善血糖控制的DPP-4抑制剂。

（来源：勃林格殷格翰官网，https://www.boehringer-ingelheim.cn）

图2. 勃林格殷格翰公司

2011年5月,美国FDA批准利格列汀（Trajenta / Linagliptin）上市，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同销售。2013年3月，中国药监局（NMPA）批准了利格列汀的进口注册，用于改善成人2型糖尿病患者血糖。目前国内上市在售的两种制剂为欧唐宁®（利格列汀片）和欧双宁®（利格列汀/二甲双胍片）。公开数据显示，2017年，利格列汀获批进入医保；2018年，国内销售额增长率高达140 %；此后其国内销售额始终保持较快增长，占国内DPP-4抑制剂市场份额的13 %左右。随着仿制药的上市，预计利格列汀在在国内市场的占比有望进一步提高。

（来源：勃林格殷格翰官网，https://www.boehringer-ingelheim.cn）

图3. 欧唐宁®与欧双宁®产品图片

2 利格列汀国内首仿获批：

目前，国内上市的DPP-4抑制剂（单药）共有5种：西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀、利格列汀。其中，西格列汀（原研默沙东，正大天晴仿制药已上市）、沙格列汀（原研阿斯利康，奥赛康仿制药已上市）、维格列汀（原研诺华，豪森、齐鲁、北京泰德仿制药已上市）、阿格列汀（原研武田制药，德源药业、中天药业、亚宝药业仿制药已上市）此前均有仿制药获批上市。

2018年7月，广东东阳光药业提交了利格列汀上市申请，同年9月被纳入优先审评。2020年7月13日，广东东阳光药业4类仿制药「利格列汀片」首仿获批并视同通过一致性评价。此后5款DPP-4降糖药在我国国内已均有原研药和仿制药同时销售，这将进一步减轻患者的用药负担。

（来源：国家药品监督管理局，http://www.nmpa.gov.cn）

图4. 2020年7月13日药品批准证明文件发布公告

此外，国内按新4类申报利格列汀的厂家还有石药集团欧意药业和扬子江药业集团。东阳光药业还按新4类提交了西格列汀二甲双胍片、西格列汀、利格列汀二甲双胍片和阿格列汀片的上市申请，预计在2020和2021年将迎来收获期。

文献分享

利格列汀：唯一一个在肝、肾功能不全患者中无需调整剂量的DPP-4抑制剂

相比于其他4种DPP-4抑制剂，利格列汀具有其独特的代谢和排泄机制，超过70%的药物不经肝脏CYP450酶代谢，肾脏排泄率低于给药剂量的5%而主要通过胆汁排泄（> 70 %），因此其使用不受肝、肾功能降低的影响，在肝、肾功能不全的患者中使用无需调整剂量。

2020年6月，勃林格殷格翰公司近日公布了利格列汀的心血管结局试验CAROLINA的亚组分析结果。该亚组分析关注的是心血管及肾脏风险升高的2型糖尿病亚洲成人患者。结果显示，利格列汀（中文商品名：欧唐宁®，英文商品名：Trajenta®，通用名：linagliptin）没有增加高危的亚洲2型糖尿病患者心血管或肾脏事件的风险。此结果与CARMELINA试验在整个研究人群中的结果一致。这项亚洲亚组分析结果目前已发表于《Diabetology International》，现与大家分享：

（来源：Inagaki N, Yang W, Watada H, et al. Linagliptin and cardiorenal outcomes in Asians with type 2 diabetes mellitus and established cardiovascular and/or kidney disease: subgroup analysis of the randomized CARMELINA® trial. Diabetol Int. 2019;11(2):129-141.）

图5. 原文文献标题截图

标题

利格列汀对2型糖尿病伴心血管和/或肾脏疾病的亚洲患者的心肾功能的影响：CARMELINA®随机试验的亚组分析

研究目的

利格列汀是一种二肽基肽酶-4抑制剂，多国CARMELINA®试验中已经证明，利格列汀对2型糖尿病（T2DM）伴蛋白尿和/或肾脏疾病患者的心血管和肾脏安全性。我们通过CARMELINA®研究结果，对利格列汀对亚洲患者的影响进行了分析。

研究方法

将糖化血红蛋白（HbA1c）在6.5 - 10.0 %，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）> 30 mg/g，和/或患有肾病的2型糖尿病患者随机分为利格列汀治疗组和安慰剂组。试验主要终点是受试者首次发生心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风（3点MACE）的时间。

研究结果

6979例患者中，555例（8.0 %）为亚洲人。在平均2.2年的随访中，利格列汀组和安慰剂组分别有29/272例（10.7%）和33/283例（11.7%）患者发生3点MACE（危险比[HR]0.90；95%可信区间[CI]0.55-1.48），与总体人群一致（HR 1.02；95%CI 0.89-1.17；按区域相互作用的治疗P值：0.3349）。

（来源：图5.）

图6. 原文文献数据，各组患者首次发生主要心血管不良事件率变化

亚洲患者在其他心肾事件中也表现出类似的中立性（HR 0.96；95%可信区间0.58-1.59）。利格列汀与心力衰竭住院风险的降低相关（HR 0.47；95%CI 0.24-0.95）。总体而言，在亚洲患者中，利格列汀的不良事件发生率与安慰剂相似，与总体人群一致。

（来源：图5.）

图7. 原文文献数据，各组患者总体住院率变化

结论

利格列汀对2型糖尿病并伴有蛋白尿和/或肾脏疾病及心血管疾病的亚洲患者，同样具有长期的心血管和肾脏安全性。

小结

DPP-4抑制剂作为新机理降糖药物，近年来发展迅速。目前国内已上市了5种各具特色的DPP-4抑制剂类口服降糖药。其中，勃林格殷格翰/礼来原研的利格列汀，是其中唯一一种在肝、肾功能不全的患者中使用时无需调整剂量的DPP-4抑制剂。同时，一项针对伴心血管和/或肾脏疾病的2型糖尿病亚洲患者的亚组分析表明，利格列汀对此类心血管及肾脏风险升高的2型糖尿病亚洲成人患者，具有同样的心血管及肾脏安全性。今年7月，广东东阳光药业的4类仿制药「利格列汀片」首仿获批并视同通过一致性评价，5款DPP-4降糖药已均有原研药和仿制药同时在国内市场销售，这将减轻患者的用药负担，同时DPP-4抑制剂市场格局也将面临动荡。

参考文献

1. Inagaki N, Yang W, Watada H, et al. Linagliptin and cardiorenal outcomes in Asians with type 2 diabetes mellitus and established cardiovascular and/or kidney disease: subgroup analysis of the randomized CARMELINA® trial. Diabetol Int. 2019;11(2):129-141.

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