Cell Reports| 漆楠/叶邦策/张磊砢合作揭示新冠病毒在感染早期抑制宿主抗病毒免疫应答的机制

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关键词：免疫揭示病毒Cell合作

资讯来源：医学权威

发布时间： 2021-03-20

新冠病毒(SARS-CoV-2，又称2019-nCoV)，是引发新冠肺炎(COVID-19)疫情的元凶。截止日前，全球新冠肺炎确诊病例攀升至1.19亿，死亡人数高达265万(数据来自WTO，https://covid19.who.int/)，严重危害人类健康和公共卫生。与SARS冠状病毒、流感病毒等其他呼吸道病毒不同，新冠病毒感染和发病呈现出轻度无症状和重度全身炎症“两个阶段”[1]。在新冠病毒感染早期(early stage)，机体免疫系统受到抑制，导致干扰素IFN-β和IFN-γ产生迟滞，TNF-α， IL-6 ，IL-1β等促炎因子表达受阻，多种抗病毒信号遭到屏蔽。该阶段的感染者大多没有咳嗽、发热等临床症状，因此成为新冠病毒隐性传播的媒介，导致疫情迅速扩散。免疫抑制这一现象已被多个团队相继报道[2-4]，其潜在的分子机制尤其是新冠病毒在感染早期如何抑制机体的天然免疫应答，有待深入研究。

近日(2021年2月16日)，Cell Reports杂志在线报道了浙江工业大学、长三角绿色制药协同创新中心/工程生物学与健康团队漆楠和叶邦策，与中国科学院武汉病毒研究所张磊砢的合作研究。 该研究解析了新冠病毒在感染早期抑制宿主抗病毒天然免疫的分子机制。

本项研究中，研究人员首先构建了RIG-I(DDX58)、MDA5(IFIH1)、MAVS基因敲除的细胞系，发现新冠病毒RNA激活细胞抗病毒IFN信号通路依赖于RIG-I和MAVS。这一结果为宿主细胞利用RIG-I-MAVS信号通路进行抗新冠病毒免疫应答提供了直接证据。随后，建立了新冠病毒感染人原代肺泡上皮细胞HPAEpiC和结直肠癌细胞Caco-2的模型。利用该细胞模型，发现此前报道定位于线粒体的病毒非结构蛋白ORF9b[ 5 , 6 ]，在新冠病毒感染的24小时内迅速表达并积累，这一时间节点与I型干扰素IFN-β的产生迟滞重合 (图2)。根据这一结果，并结合此前陶生策团队构建新冠病毒蛋白质组芯片的数据[ 7 ]，研究人员推测病毒早期蛋白ORF9b在新冠病毒感染早期抑制宿主抗病毒免疫应答中起重要作用。

Fig.2

后续的实验数据显示，ORF9b以剂量依赖的方式抑制新冠病毒RNA，SeV，VSV，poly(I:C)诱导的IFN-β、ISG15和多种促炎因子(TNF-α，IL-6，MCP-1，IP-10)的产生，证实了ORF9b具有抑制RIG-I-MAVS抗病毒免疫信号转导的作用。最后，研究人员解析了ORF9b作用的分子机制：在病毒感染或新冠病毒RNA的刺激下，ORF9b通过N端结构域靶向信号通路的关键因子—NEMO(又称IKKγ)，阻碍NEMO的K63位多聚泛素化修饰，从而阻断经典IKKα/β/γ-NF-κB信号通路的激活，最终抑制IFN-β和促炎因子的产生 (图3)。

Fig.3

总而言之，该研究从“宿主—病毒”相互作用的角度，揭示了新冠病毒在感染早期抑制宿主RIG-I-MAVS抗病毒免疫应答的分子机制，为新冠病毒的免疫病理研究提供理论支持，并为新冠肺炎的早期治疗提供潜在的药物靶点。值得一提的是，新冠肺炎晚期病人体内的炎症信号通路被大量激活，而干扰素依然处于较低水平，暗示该阶段新冠病毒靶向的是诱导干扰素表达的另一个关键因子IRF3，执行免疫抑制的可能是ORF6，M等病毒晚期蛋白[ 8 , 9 ]。本项研究提出了新冠病毒在不同感染阶段，依赖多种病毒蛋白协同逃逸宿主抗病毒免疫这一可能的机制。

浙江工业大学漆楠教授(LeadContact)和叶邦策教授，中国科学院武汉病毒研究所张磊砢副研究员为论文的共同通讯作者。浙江工业大学博士研究生吴静，复旦大学石玉衡博士，中国科学院武汉病毒研究所潘晓彦副研究员为论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院王迪教授，中国科学院武汉病毒研究所周溪研究员和邱洋研究员，以及中国计量大学杨科副教授对本研究提供了帮助。本研究得到了科技部国家重点研发计划(2018YFA0900404)，国家自然科学基金面上项目(31870864)、青年科学基金项目(31901011)，浙江省省属高校基本科研业务费项目(RF-B2020003)，以及长三角绿色制药协同创新中心抗击新冠肺炎应急科研专项的支持。

参考文献：

1. Tian W, Zhang N, Jin R, Feng Y, Wang S, et al. (2020)Immune suppression in the early stage of COVID-19 disease. NatureCommunications 11.

2. Blanco-Melo D,Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, et al. (2020) Imbalanced Host Responseto SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell 181: 1036-1045 e1039.

3. Huang C, Wang Y, Li X, RenL, Zhao J, et al. (2020) Clinical features of patients infected with 2019 novelcoronavirus in Wuhan, China. The Lancet 395: 497-506.

4. Qin C, Zhou L, Hu Z, ZhangS, Yang S, et al. (2020) Dysregulation of immune response in patients withCOVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis.

5. Jiang H, Zhang H, Meng Q,Xie J, Li Y, et al. (2020) SARS-CoV-2 Orf9b suppresses type I interferonresponses by targeting TOM70. Cellular & Molecular Immunology.

6. Gordon DE, Jang GM,Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, et al. (2020) A SARS-CoV-2 protein interactionmap reveals targets for drug repurposing. Nature.

7. Jiang H, Li Y, Zhang H, WangW, Yang X, et al. (2020) SARS-CoV-2 proteome microarray for global profiling ofCOVID-19 specific IgG and IgM responses. Nature Communications 11.

8. Lei X, Dong X, Ma R, Wang W,Xiao X, et al. (2020) Activation and evasion of type I interferon responses bySARS-CoV-2. Nat Commun 11: 3810.

9. Zheng Y, Zhuang MW, Han L,Zhang J, Nan ML, et al. (2020) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(SARS-CoV-2) membrane (M) protein inhibits type I and III interferon productionby targeting RIG-I/MDA-5 signaling. Signal Transduct Target Ther 5: 299.

本期编辑：左脑