新药 | CCR8：肿瘤免疫治疗新靶点，国内首款靶向药获批临床

日前，南京艾美斐生物医药科技有限公司1类新药「IPG7236片」在国内获得临床试验默示许可，用于治疗实体瘤。IPG7236是一款CCR8靶向小分子抑制剂，这意味着IPG7236成为国内首款获批的CCR8抑制剂。

临床前研究显示，IPG7236能高效阻断肿瘤微环境中Treg II浸润、扩增、降低其免疫抑制性，具有广谱抗肿瘤作用，且安全性极高。

CCR8是一种在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）上特异性高表达的趋化因子受体，属于G蛋白偶联受体，主要作用是参与Tregs和Th2细胞向炎症和肿瘤部位的募集，其已知配体包括CCL1、CCL8、CCL16和CCL18。此外，CCR8还在Th2细胞和肿瘤细胞上表达，但在外周血Treg或正常组织上基本不表达。

据文献报道，CCL1能够招募FOXp3+CCR8+Treg细胞浸润到肿瘤组织中，行使免疫抑制功能，同时可以诱导FOXp3+Treg细胞表面CCR8表达上调，诱发Ca2+流动，诱导stat3依赖性的Foxp3、CD39、IL-10和颗粒酶B表达上调，进而增强这些肿瘤浸润的Treg细胞的免疫抑制活性。因此，靶向CCR8的药物可以通过耗竭肿瘤浸润的FOXp3+CCR8+Treg细胞，或阻断CCL1/CCR8途径，以增强抗肿瘤免疫。

大量研究表明：CCR8高表达与多种肿瘤，如结直肠癌、乳腺癌、胃癌、转移性脑癌、转移性肝癌等有关。CCR8被认为是一个极具潜力的肿瘤免疫靶点。

除了IPG7236，目前全球还有多款在研CCR8靶向药，如BMS的BMS-986340、和铂医药的HBM1022、Surface Oncology的SRF114、Five Prime的FPA157、Jounce Therapeutics的JTX-1811、礼新医药的LM-108。

➢ BMS-986340是一款CCR8靶向单克隆抗体，今年5月启动一项新的1/2期临床研究，旨在评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。

➢ HBM1022是一款CCR8靶向单克隆抗体。临床前研究显示：HBM1022与CCR8特异性结合后可以清除肿瘤微环境内的Treg细胞，呈现出显著的抗肿瘤效果，同时与抗PD-1抗体具有潜在的良好协同作用。此外，HBM1022还能阻断CCR8与其配体CCL1的结合，同时抑制CCL1介导的肿瘤微环境内TIL-Treg的功能。

➢ SRF114是一种完全人类IgG1抗CCR8的单抗，能特异性地与人CCR8结合，并通过抗体依赖的细胞毒性效应（ADCC）诱导Treg破坏，同时保留外周Tregs。

➢ FPA157是一种靶CCR8靶向单克隆抗体，旨在增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)，并耗尽肿瘤微环境中的T调节细胞(Treg)种群。临床前数据表明FPA157作为一种新型免疫调节剂，有可能消除实体肿瘤中treg介导的免疫抑制。

➢ JTX-1811是一种靶向CCR8的单克隆抗体，与CCR8结合后可以通过增强的抗体依赖性细胞毒性机制靶向清除具有免疫抑制能力的肿瘤浸润性调节性Treg细胞以增强抗肿瘤免疫，目前已在美国获批临床。

➢ LM-108是礼新医药自主研发的一款CCR8靶向人源化单克隆抗体，近日在美国申报一项开放标签的多中心临床试验，旨在评估LM-108产品的安全性和初步有效性。

整体来看，仅艾美斐生物的IPG7236是一款CCR8靶向小分子药物，与单抗药物相比，未来预计在给药方式、生产上占优势。而且，为了布局CCR8靶向药市场，全球多家药企达成合作，例如2020年9月，吉利德以8.05亿美元从Jounce Therapeutics获得CCR8靶向抗体JTX-1811的合作开发权。2021年2月，Surface Oncology从Vaccinex 获得SRF114的权益。2021年2月，安进以19亿美元收购Five Prime，获得后者CCR8单抗FPA157。