Genome Medicine | 超14万人祖先多样化队列研究发现新的乳腺癌风险基因

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关键词：研究发现Genome Med基因癌Med

资讯来源：基因谷

发布时间： 2023-02-23

乳腺癌是全球女性最常见的癌症。乳腺癌的遗传性大约在13%~30%，并且很大程度上遵循复杂的遗传结构。识别乳腺癌中的疾病易感基因将有助于了解病理进程和发现新的临床生物标志物或药物靶点。但在全基因组关联研究（GWAS）中发现的单标志物关联与靶基因的关联仍未明确，阻碍了对疾病发生机制进一步的理解。

来自不同祖先群体的数据分析可以为揭示遗传风险因素提供新见解，这是由于祖先在变异频率和连锁不平衡模式上存在差异，尤其是在低频变异的背景下，以及环境因素的变化。因此，将遗传研究扩展到不同的人群是全面了解复杂疾病的遗传结构的重要方法。基因聚合方法可以通过结合同一基因中的多个变体来提高性能，帮助识别目标基因。

近期，英国伦敦大学研究团队将已发表的整合编码和调控区域低频变异的基因聚合方法（Aggregation tests）扩展到大规模全基因组基因分型队列，以揭示与乳腺癌进展有关的新基因。在欧洲血统的样本中，研究发现位于9个位点的14个基因与乳腺癌风险显著相关，其中FMNL3和AC058822.1代表两个新的乳腺癌相关基因。该研究结果发表Genome Medicine上，文章题为“Aggregation tests identify new gene associations with breast cancer in populations with diverse ancestry”。

文章发表在Genome Medicine上

研究团队集合了来自33个国家地区80项研究中的83,471例乳腺癌病例和59,199例不同祖先的对照，包括非洲、亚洲、欧洲或拉丁美洲和西班牙血统的样本。采用以下策略来发现新的基因-疾病关联：(1)与单个基因相关的所有编码和调节变异的聚合；(2)有效利用低频变异；(3)利用不同祖先群体之间的遗传多样性；(4)将多重检测限制为每个基因一次统计检测（~ 18,500）。

图1.研究设计示意图。来源：Genome Medicine

首先，研究团队在全欧洲荟萃分析中结合了欧洲队列的基因关联结果。经过多次检测校正后，发现位于9个位点的14个基因与乳腺癌风险显著相关。利用MONSTER（用于对每个基因选择的变异体进行SNPset变异体聚合分析）进行的关联聚合检测中，基因编码区和调控区重叠会导致变异体与多个基因的非唯一映射。最终，确定了四个包含一个以上相关基因的位点。

基于编码和调控特征的低频变异的基因聚合能够扩展标准GWAS分析的结果。分析发现了两个新的相关基因FMN L3和AC058822.1，与已报道的单标记位点不重叠（图1）。FMNL3基因的12q13.12位点与乳腺癌风险相关。该基因过表达与结直肠癌、鼻咽癌等多种癌症类型的癌细胞迁移、侵袭、转移和不良预后相关。第二个新相关基因AC058822.1，该lncRNA基因是一个几乎没有特征的遗传元件。

图2.12号染色体上FMNL3基因的区域图谱。来源：Genome Medicine

为了评估基因聚合方法是否有助于寻找可能的候选基因，研究团队查询了不同的公共数据库，寻找上述分析发现的14个基因与乳腺癌和其他癌症类型的联系。研究发现两个基因MAP3K1和FGFR2，除了之前在GWAS中乳腺癌相关遗传区域被发现外，在COSMIC癌症基因普查中都被归类为TIER1癌症驱动基因，表明这两种基因的体细胞突变在癌症病因学中都有功能性参与。

图3.14个相关基因在癌症中的作用。来源：Genome Medicine

接下来，为了寻找相关基因中胚系突变的因果证据，研究团队查询了ClinVar、Genetic Home Reference和MalaCards数据库。发现9个相关基因位点中，2个与乳腺癌相关，有5个基因（SRGAP2C、MAP3K1、FGFR2、LSP1、FMNL3）与任何癌症类型的发展有关。聚合基因关联的结果与先前的因果证据相一致。

此外，ABRAXAS1基因编码BRCA1-A复合体的一个亚基。这种蛋白质复合物在DNA损伤修复中起着重要作用，BRCA1基因的突变容易增加患癌症风险。

最后，研究团队进一步分析了非洲（n = 5784）、亚洲（n = 15321）、拉丁美洲和西班牙（n = 2551）血统队列的基因关联。经多次试验校正后，无显著相关性。虽然在拉丁美洲和西班牙队列中没有发现关联性，但在非洲和亚洲队列中分别发现了4个和5个相关基因，包括非洲队列中CBLB基因。根据GWAS目录，CBLB编码区上的任何变异之前都没有与任何乳腺癌表型相关联。因此包含不同祖先样本的队列研究有希望在候选基因中识别新的基因关联。

在遗传学研究中纳入非欧洲血统的样本可以促进我们对遗传病前景的理解。不同的致病变异可能存在于不同的祖先群体中，这可能是由等位基因频率的祖先差异造成的。聚合方法提供了一个解决方案，可以在一个位点容纳多个因果变量。该研究中，扩展的基因聚合方法发现9个位点的14个基因与乳腺癌风险显著相关，报道了两种新的疾病相关基因FMNL3和AC058822.1，表明除GWAS外，使用覆盖编码区和调控区的扩展基因聚合方法有可能在可用的数据集中发现新的癌症相关基因。该研究有助于揭示低频遗传变异在乳腺癌易感性中的作用，并有助于在祖先多样化的队列中发现新基因。

参考资料：

Mueller, S.H., Lai, A.G., Valkovskaya, M. et al. Aggregation tests identify new gene associations with breast cancer in populations with diverse ancestry. Genome Med 15, 7 (2023). https://doi.org/10.1186/s13073-022-01152-5

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