赫吉亚生物第二款GalNAc药物临床获批–针对NASH适应症的THR-β激动剂

基于对肝脏靶向技术平台深厚的理解和积累，赫吉亚开发了一款新型化合物Kylo-0603。该化合物是全球首款GalNAc偶联小分子THR-β激动剂，日前成功获CDE批准进入临床，申请人厦门甘宝利生物医药有限公司为赫吉亚生物全资子公司。

Kylo-0603同时包含GalNAc结构以及类似甲状腺激素T3药效成分，既具有主动的高效肝组织靶向性，又对THR-β具有高的亲和力和选择性，因此Kylo-0603具有肝脏和THR-β受体二重靶向性特点。Kylo-0603能够有效降低高脂饮食小鼠血清的胆固醇(Chol)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯（TG）、肝功能ALT/AST指标等，同时可提升甲状腺激素的水平，改善甲状腺功能减退病症。Kylo-0603利用肝靶向性将甲状腺素类似化合物导入肝脏，进而消除或减少类甲状腺激素的副作用，而对心脏、肌肉、骨密度基本无影响。

Kylo-0603是一种优势明确的肝靶向选择性THR-β激动剂，表现出优异的药代动力学和安全性等特性，在调节异常脂质代谢的同时，改善肝组织NASH病症同时，可以使肝纤维化无恶化，并逆转模型类似甲状腺功能减退，有望成为该领域最佳（Best-in-class）的治疗药物。Kylo-0603将在获批后快速开展临床。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种日益严重威胁人类健康的疾病，根据流行病学调查，全球的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率约为25%，其中10% - 30%最终会发展为NASH，这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间。NASH起因于肝脏不能正常代谢脂类和碳水化合物，造成肝脏过多脂肪堆积而引起慢性炎症，进而造成渐进式的肝纤维化，最终导致肝硬化，甚至是肝衰竭、肝癌与死亡。NASH的主要特征在于肝细胞损伤、炎症和纤维化，发生NASH常见的风险因子包含肥胖、高血脂（如高胆固醇与甘油三酯）以及2型糖尿病等。目前估计全世界已经有超过1亿NASH患者，然而尚无临床试验确证有效性和安全性的NASH治疗药物上市，新药研发是迫切的临床需求。

鉴于NASH庞大的患者人群，权威分析机构纷纷对NASH药物寄予极高的预期。根据德意志银行报告，全球NASH药物市场规模到2024年有望超过300亿美元。而Evaluate Pharma更是高调判断，到2025年，全球NASH药物市场有望达到400亿美金。因此虽然多年来NASH没有任何新药获批，但全球领先的药企均积极尝试各类新药。

据医药魔方NextPharma数据库显示，目前全球有超200个active的NASH新药项目在研，其中有超过100个项目处于临床开发及申报上市阶段。辉瑞、诺华、礼来、BMS、强生、诺和诺德等制药巨头均手握多个项目。国内方面，在研的NASH新药项目（含临床前）有数十个。

目前全球针对NASH适应症的靶点种类繁多，包括FXR、PPARs、PXR、NRF2、GLP- 1、SGLT-2、ASK-1、ACC等，已经开发出的NASH靶点已多达几十个，在研NASH药物更是多达上百个。

而其中最为最热门的靶点之一的THR-β是一种核受体，与甲状腺激素T3结合后，作为转录因子调控下游基因表达。THR-β是肝脏最主要的甲状腺受体，参与调控多种肝脏代谢通路，包括脂肪合成、脂肪酸氧化、胆固醇代谢、线粒体功能等，因此THR-β激动剂具备单药来治疗NASH的潜力。此外，THR-β激动剂还能通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用，来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。THR-β激动剂展现出良好的安全性和耐受性，未发现体重增加、体液潴留、骨质流失等不良事件。

2022年12月19日，Madrigal制药宣布其甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂Resmetirom（MGL-3196）在3期MAESTRO-NASH试验中同时达到主要终点，即NAS缓解并无纤维化恶化，以及肝纤维化改善并无NAS恶化，试验还达到了LDL降低的关键次要终点。随后当日美股收盘股价暴涨268%，市值超过40亿美元。

Madrigal制药计划于2023年上半年加速向FDA提交Resmetirom的上市申请，作为非肝硬化NASH伴肝纤维化的治疗方法。如果获得批准，该药物将成为市场上第一种NASH药物。NASH药物在持续研发数十年后终于迎来重大利好。

上海赫吉亚生物医药有限责任公司坐落于上海张江高科技园区，专注于小干扰核酸领域药物研发。致力于在小干扰核酸领域利用各类新型递送平台，解决临床未被满足的重大疾病需求，以造福患者。赫吉亚在中国最早取得了GalNAc递送相关专利，进展最快的两个管线分别在2022年Q3和Q4获CDE批准进入临床试验阶段。公司目前已拥有国内外专利二十多项，建成了具有完全自主知识产权的多价导入平台（MVIP）等siRNA递送平台，另有更多新型药物递送平台在持续开发中。公司针对肝脏疾病、心脑血管疾病、代谢疾病、遗传罕见病等领域已有多条产品管线。公司围绕核酸药物领域已建成完整的研发体系。核心团队深耕本领域二十多年，拥有从核酸序列设计与筛选、药物递送及修饰、工艺开发、临床注册等全产业链的成功经验。

赫吉亚立足自主创新IP，具备走向国际市场潜力，能为合作伙伴提供从靶点确立到临床开发的完整方案和经验，数条新管线已进入PCC。