HER2双抗ADC国内获批临床，同质化靶点，差异化前行~

近日，康宁杰瑞发布公告，收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准公司 HER2 双抗偶联药物 JSKN003 开展一项 Ia/Ib 期临床研究。

该研究将评估JSKN003在中国晚期恶性实体瘤患者中的安全性及耐受性，并确定在治疗晚期恶性实体瘤过程中JSKN003的最大耐受剂量(MTD)及╱或II期推荐剂量(RP2D)。

HER2 双抗ADC ( JSKN003 )

JSKN003 是基于 HER2 靶点的双抗偶联药物，利用精准控制的糖基结构，通过酶催化和点击化学，形成稳定的 ADC 药物。

其通过糖基定点偶联技术将拓扑异构酶 I 抑制剂连接至 KN026 抗体 ( 新一代抗 HER2 双特异性抗体，可以同时结合两种不同的经临床验证的 HER2 表位，从而产生较好疗效 ) 的 N 糖基化位点处。

 JSKN003是在靶向HER2双抗KN026基础上设计和改造而来的。KN026可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果。前期研究表明，抗体KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。

JSKN003由康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发。DAR值为3-4，在HER2低表达的BxPC-3动物模型中还是在HER2高表达的N87 CDX模型中，其疗效较好。

与基于马来酰亚胺 - 迈克尔反应的偶联物相比，通过点击反应制备的偶联物具有更好的血清稳定性，JSKN003在血清中展现了良好的稳定性。

双表位 HER2 靶向性使 JSKN003 较单抗 ADC 药物具有更强的内吞活性和旁观者效应以及更好的血清稳定性。其在 HER2 表达肿瘤中具有较强的抗肿瘤活性，且载荷药物毒性较低，更好的安全性，有效地扩大了治疗窗。

目前，JSKN003 正在澳大利亚进行 I 期临床试验，于2022 年 9 月完成首例患者入组。

双抗ADC尚处早期探索阶段，HER2双抗ADC占主导

作用在ADC药物上，双抗能达到比单抗更好的细胞内吞，而且双抗ADC相比单抗ADC的毒素积累量更高，细胞毒性更强，能够更有效的杀伤肿瘤细胞，同时还能降低因为未被内吞而可能导致脱靶毒性。

双抗ADC较单抗ADC更有优势 ： 两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞 ， 重新定向免疫细胞 ， 将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围 ， 增强对肿瘤的杀伤力 ； 可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性 ； 与两种不同的细胞表面抗原结合后 ， 相对而言可能潜在增加结合特异性 ， 降低脱靶等引起的副作用。

目前，全球在研的双抗ADC数量较少（ 《双抗ADC：全球部分布局企业一览》 ），大多处于临床前期阶段，主要以HER 2双抗ADC在研药物为主 。 当前，全球进展最快的 HER2 双抗 ADC 是 Zymeworks 公司的 ZW49（临床 I 期）。遗憾的是，近期Zymeworks发布ZW49治疗实体瘤的I期临床数据不达预期的消息。

除了靶向HER2的AstraZeneca的MEDI4276、Zymeworks/百济神州的ZW49、康明百奥的KM501、康宁杰瑞的JSKN003和百奥赛图的YH012。还有 再生元的cMet/cMet双抗ADC（REGN5093-M114）。

部分在研的双抗ADC药物

公司	药物	靶点	靶点类型	阶段	适应症
‍Zymeworks	ZW-49	HER2xHER2	非重叠双表位	临床1期	HER2表达的几种适应症
Regenron	REGN5093-M114	METxMET	非重叠双表位	临床1/2期	非小细胞肺癌
Sutro/Merck KGaA	M1231	MUCIxEGFR	双TAA靶点	临床1/1b期	非小细胞肺癌 食管癌
百奥赛图	YH012	HER2xTROP2	双TAA靶点	临床前	实体瘤
百奥赛图	YH013	EGFRxMET	双TAA靶点	临床前	实体瘤
四川百利	BL-B01D1	EGFRxHER3	双TAA靶点	临床1期	局部晚期或转移性实体瘤
康宁杰瑞	BL-B01D1	HER2xHER2	非重叠双表位	临床前	未公布
轩竹生物	KM254-ADC	HER2xD2/D2	双TAA靶点	IND申请	HER2低表达的实体瘤

无论是前三代ADC药的研发，还是新一代的双抗ADC药物，重点需要解决毒性、安全性的问题。

本质上就是解决ADC结构设计的问题，也就是该如何找到抗体、细胞毒素和连接子这三个构成要素之间的平衡点。

由于ADC作用机制的特殊性，同靶点如何做出适应症差异化？关键在于药企的技术平台、综合研发实力。

目前，国内具有代表性技术平台，包括康方生物的Tetrabody、岸迈生物的FIT-Ig、康宁杰瑞的CRIB等，共同点都是含Fc段的双抗（全长双抗），优势在于保留了Fc段介导的效应，如ADCC、CDC等；可利用protein A分离纯化；更长的血液半衰期。

拥有自主研发平台，对于考验综合研发实力、结构设计的双抗ADC药物的研发而言，是至关重要的。

对于更加考验技术平台、综合研发实力的ADC药物而言，拥有自主研发技术平台的药企，成功概率或许更大，试错的成本更低。

日前双特异性抗体ADC仍处于研发萌芽期，大多数产品仍处于临床前研究阶段。企业为了在ADC领域胜出 ， 不断在靶点 、 连接子和细胞毒素等方面不断创新。随着双抗产品的陆续获批上市，双抗ADC赛道也将更加热闹。