十年前，曾创造史上销量最高女歌手单曲《I Will Always Love You》的惠特妮·休斯顿（Whitney Houston），因服药过量导致心脏病发作，滑入浴缸之后溺水意外去世。死因疑为混用酒精与抗焦虑剂“阿普唑仑”（Alprazolam/Xanax）及其他处方药。

事实上，药物成瘾是一种大脑疾病，主要病症在于患者会强迫性寻找和摄入合法药物或非法药物，而后其会对使用药物失去控制能力，进而给健康、生活和家庭带来负面影响。

摄入酒精、大麻、尼古丁和阿片类药物等，均会导致成瘾疾病。药物成瘾问题一直是重大的医疗负担和社会负担。

尽管近年来中国的禁毒工作已经取得显著成效，但是中国国家禁毒委员会的数据显示，截至 2021 年底，全国仍有吸毒人员 148.6 万名。而根据美国疾控中心的数据，仅 2021 年美国就有 10 万人因药物滥用过量而死。

基于此，科学家需要找到大脑里调节成瘾行为的重要脑区和神经元，以给理解和治疗药物成瘾提供理论基础。

伏隔核（nucleus accumbens，NAc）是大脑奖赏系统的重要组成部分，其通过整合来自皮层和边缘系统的输入来调控多种行为，比如感知奖赏刺激、介导激励性动机等。

大量研究表明，伏隔核的功能异常与药物成瘾的发生发展，有着密切关系[1]。那么，在伏隔核中，哪些神经元对药物成瘾有着重要调节作用？对此人们还不甚明了。

此前，学界主要聚焦于占伏隔核神经元 90% 以上的中型多棘神经元（medium spiny neuron，MSN）。传统的“二分模型”根据伏隔核细胞的基因表达和神经通路，进一步将 MSN 分为数目相近，而功能相反的两类。

让小鼠模仿人类吸毒行为，借此研究药物成瘾——是美国波士顿儿童医院-哈佛医学院博士后赵政东最近的一项研究。

图 | 赵政东（来源：赵政东）

期间，他分析了伏隔核内不同细胞亚型的功能，并找到了特异性调控成瘾行为的神经元。其发现，对 Tac2 神经元进行激活，可以减弱小鼠可卡因诱导的位置偏好行为，以及可卡因的自身给药行为。

如此就能通过电刺激或者药理学方法，实现特异性的激活 Tac2 神经元，从而改善成瘾症状。

近日，相关论文以《一类组织特异性的 D1 中型多棘神经元可以减弱可卡因成瘾行为》（A molecularly defined D1 medium spiny neuron subtype negatively regulates cocaine addiction）为题，发表在 Science Advances。赵政东担任第一作者，波士顿儿童医院-哈佛医学院张毅教授担任通讯作者[2]。

图 | 相关论文（来源：Science Advances）

让小鼠模拟人类吸毒

研究中，课题组对于一类对成瘾相关行为有重要调节作用的神经元生理功能和环路机制，进行了探索。

而在此前，该实验室曾构建了伏隔核的细胞图谱[3]，针对不同 MSN（中型多棘神经元，Medium spiny neurons）亚类基因表达和空间分布，其发现了一类可以表达 Tachykinin 2 基因的 D1-MSN 的细胞类型。在啮齿类和非人灵长类中，该类细胞均有表达（图 1A）[4]。

期间，该团队先是研究了 Tac2 神经元在生理状态下的功能。利用在体单细胞钙成像技术，结合成瘾相关行为范式，检测了小鼠自由活动状态下的Tac2神经元的活性动态变化。

他们发现，经过可卡因处理后的小鼠，其 Tac2 神经元的神经活性总体呈现下降（图 1B）。进一步地，其训练小鼠建立可卡因诱导的条件性位置偏好。

结果发现，那些已经建立可卡因空间位置偏好的小鼠，在进入和逗留于有可卡因处理的箱体时，其 Tac2 神经元的神经活性也呈现下降趋势（图 1C）。

综上，该团队发现 Tac2 神经元的活性与可卡因相关的行为呈负相关。这表明，在可卡因的成瘾过程中，Tac2 神经元可能起着重要作用。

图 1 | 可卡因注射和可卡因条件性位置偏好训练影响 Tac2+ 神经元活性：A、Drd1, Drd2 和 Tac2 等基因在NAc区域的表达；B、可卡因处理降低了 Tac2+ 神经元活性；C、训练小鼠建立可卡因诱导的条件性位置偏好后，其 Tac2+ 神经元活性在小鼠进入可卡因训练箱时发生相应变化（来源：Zheng-dong Zhao et al, Sci Adv, 2022）

接着，该团队借助神经环路手段，比如光遗传学和化学遗传学等，对 Tac2 神经元的活性进行直接操作，以便观察小鼠在可卡因成瘾相关范式中的行为变化。

结果发现，要想减弱可卡因诱导的条件性位置偏好，可以采取直接激活 Tac2 神经元的方法。而对 Tac2 神经元进行进一步抑制，则能增强可卡因诱导的条件性位置偏好（图 2A）。

图2 | NAc Tac2+ 神经元双向调节药物成瘾相关行为 A, NAc Tac2+ 神经元双向调节可卡因诱导的位置偏好；B, NAc Tac2+ 神经元调控可卡因自身给药行为（来源：Zheng-dong Zhao et al, Sci Adv, 2022）

期间，他们模拟了临床状态的成瘾行为范式，即通过小鼠可卡因自身给药，训练小鼠自主拍杆，借此获得可卡因的静脉注射，从而模拟人类的毒品吸食行为。

就小鼠自身给药手术和行为训练来说，该手术需要将一个导管引入小鼠及其细小的颈静脉，而小鼠还需要健康的自由活动。相较于大鼠、兔子等大动物，在小鼠上操作起来比较有难度。

但是，这个手术和行为训练至关重要，因为它能真正模拟临床上人类的主动吸毒行为。“有幸能和韩笑等共同作者们一起合作，完成了相关的手术和训练。经过数年的合作，我们也完整建立了神经环路操作，神经元记录和成瘾行为评估等一系列实验技术。”赵政东说。

他们发现，当对 Tac2 神经元进行直接激活或抑制，可以分别减弱或增强小鼠自身给药行为（图 2B）。综上，Tac2 神经元的神经活性，能对可卡因成瘾的相关行为起到双向调节作用。

最后，针对 Tac2 神经元调节可卡因成瘾相关行为的下游神经环路，该团队也进行了研究。利用光遗传学技术描绘下游神经环路，其发现 Tac2 神经元能支配如下区域：腹侧苍白球、外侧下丘脑和腹侧被盖区。其中，仅有外侧下丘脑介导了 Tac2 神经元调节药物成瘾的功能。

综合而言，对于一类在啮齿类和灵长类中、均能特异表达 Tac2 基因的伏隔核 MSN 亚群在药物成瘾行为中的功能，课题组先对生理状态下的 Tac2+ 神经元、及其在可卡因药物处理和可卡因位置偏好训练过程中的活性动态变化进行了研究，结果发现其神经元活性与可卡因相关的行为呈现负相关。

而后，该团队利用光遗传学和化学遗传学等手段，直接操作 Tac2+ 神经元活性，在激活 Tac2+ 神经元之后，可以减弱可卡因诱导的位置偏好，以及可卡因自身给药行为。进一步地，其发现外侧下丘脑介导了 Tac2+ 神经元对可卡因成瘾行为的调节作用。

在论文投稿中，课题组收到了如下评价：“（论文作者）揭示了伏隔核细胞的功能多样性和异质性，这是一个重要的概念，并在未来几年会引起人们越来越多的注意……”

总而言之，这项研究表明传统的“二分模型”，不足以解释伏隔核的结构多样性和其在成瘾发生发展过程中的功能多样性。同时，不同的细胞亚型可能承担不同的功能。

这项工作也进一步引发了一些疑问，比如 Tac2+ 神经元发挥作用的分子机制是什么？伏隔核里其他非 Tac2+ 的细胞亚型的功能是什么？它们之间的功能是如何有效组织、并相互作用以发挥功能的？伏隔核内部细胞亚型的分布和功能，是否具有拓扑结构等？这些问题有待进一步研究。

但是，总之这项工作为理解伏隔核的结构功能多样性提供了新的证据，为理解和干预药物成瘾提供了新的线索。

此前研究曾被评为“里程碑”成果

据介绍，赵政东本人毕业于中南大学，博士毕业于中国科学院大学-上海科技大学，目前在波士顿儿童医院-哈佛医学院从事博士后研究工作。

其主要研究药物成瘾、进食障碍等相关动机行为的神经机制。当下，药物滥用、肥胖等已成为影响人们的身心健康及家庭、社会稳定的流性疾病，然而目前缺乏有效的干预手段。

而赵政东的研究，利用系统神经科学和分子生物学等手段，解析成瘾行为、进食行为等的神经机制，可给防治相关精神疾病提供新的策略。

在此次工作之前，其曾发现大脑未定带是一个新的编码食物与猎物奖赏的中心，这为肥胖和厌食症的控制提供了新的切入点。后又发现，下丘脑负责调节体温与产热的关键神经元，这被相关期刊评价为“里程碑”的成果。而对于未来的职业规划，其表示计划申请国内高校或研究所的教职。

参考资料：

1. Koob, G.F., and Volkow, N.D. (2010). Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology 35, 217-238.

2.Zhao, Z. D., Han, X., Chen, R., Liu, Y., Bhattacherjee, A., Chen, W., & Zhang, Y. (2022). A molecularly defined D1 medium spiny neuron subtype negatively regulates cocaine addiction. Science advances, 8(31), eabn3552.

3. Chen, R., Blosser, T.R., Djekidel, M.N., Hao, J., Bhattacherjee, A., Chen, W., Tuesta, L.M., Zhuang, X., and Zhang, Y. (2021). Decoding molecular and cellular heterogeneity of mouse nucleus accumbens. Nature Neuroscience, 24(12), 1757-1771.

4. He, J., Kleyman, M., Chen, J., Alikaya, A., Rothenhoefer, K.M., Ozturk, B.E., Wirthlin, M., Bostan, A.C., Fish, K., Byrne, L.C., et al. (2021). Transcriptional and anatomical diversity of medium spiny neurons in the primate striatum. Current Biology, 31(24), 5473-5486.

Chen, R., Blosser, T.R., Djekidel, M.N., Hao, J., Bhattacherjee, A., Chen, W., Tuesta, L.M., Zhuang, X., and Zhang, Y. （2021). Decoding molecular and cellular heterogeneity of mouse nucleus accumbens. Nat Neurosci.

Floresco, S.B. （2015). The nucleus accumbens: an interface between cognition, emotion, and action. Annu Rev Psychol 66, 25-52.

He, J., Kleyman, M., Chen, J., Alikaya, A., Rothenhoefer, K.M., Ozturk, B.E., Wirthlin, M., Bostan, A.C., Fish, K., Byrne, L.C., et al. （2021). Transcriptional and anatomical diversity of medium spiny neurons in the primate striatum.Curr Biol, https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.1010.1015.

Koob, G.F., and Volkow, N.D. （2010). Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology 35, 217-238.