Life Metab | 束刚/江青艳揭示AKG/OXGR1通过舒张血管平滑肌调节骨骼肌代谢的新机制

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关键词：新机制揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-10-05

骨骼肌由肌纤维、血管、神经和结缔组织构成，是机体内最大的代谢器官。血管为骨骼肌组织运输氧气、营养物质和代谢废物 【1】 ，在肌肉发育、肥大和代谢调控中具有重要的作用。骨骼肌纤维根据其代谢特性可为4种肌纤维类型：I型（慢速氧化型肌纤维）、IIa型（快速氧化型肌纤维）、IIx型（中间型肌纤维）和IIb型（快速酵解型肌纤维） 【2】 。骨骼肌中慢速氧化型纤维的比例越高，其血流灌注量和毛细血管密度也相对较高，通常具有更持久的运动耐力 【3】 。畜禽肌肉中慢肌纤维比例高，其肉质也更为优良 【4】 。

2022年9月29日，华南农业大学动物科学学院束刚教授和江青艳教授课题组在Life Metabolism上发表题为 AKG/OXGR1 Promotes Skeletal Muscle Blood Flow and Metabolism by Relaxing Vascular Smooth Muscle 的研究， 揭示了AKG/OXGR1通过舒张血管平滑肌调节骨骼肌代谢的新机制。 该项研究首次确认骨骼肌内的OXGR1分布在血管平滑肌；采用OXGR1全身性敲除及血管平滑肌特异性敲除小鼠模型，发现OXGR1对骨骼肌的类型转换与代谢至关重要；深入研究发现，AKG/OXGR1信号通路可通过降低细胞内pH值，舒张血管平滑肌。而且，额外补充AKG不仅有助于促进肌肉发育，还可促进骨骼肌向氧化型肌纤维转化和代谢，改善运动能力或畜禽肉品质。

骨骼肌代谢在收缩时非常活跃，会释放多种代谢物，如糖酵解终产物丙酮酸（Pyruvic Acid，PA）、乳酸（Lactic Acid，LA），以及三羧酸循环代谢物α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，AKG）和琥珀酸（Succinate，SUC）等 【5】 。乳酸和琥珀酸等代谢中间产物具有调节血管舒张的功能，可以让组织获得丰富的氧气与营养物质 【6-8】 。

AKG是在运动中释放的一种重要的三羧酸循环中间代谢产物。已有研究发现，AKG具有调节动物机体能量代谢 【9】 、促进成骨 【10】 、提高免疫力 【11】 和延长寿命 【12】 等生物学功能；氧化戊二酸受体（Oxoglutarate receptor 1，OXGR1）是AKG的内源性受体，主要在神经系统、肾上腺和生殖系统等组织表达，但在骨骼肌中的表达相对较低 【13】 。束刚/江青艳研究团队在前期研究中发现饮水添加AKG不仅能减少脂肪沉积，而且还显著增加骨骼肌重量 【14】 ；且全身性敲除OXGR1后，小鼠骨骼肌发生明显的萎缩，但目前为止OXGR1在骨骼肌表达与功能尚不明确。作者首先对比不同类型肌肉的OXGR1蛋白和mRNA，发现比目鱼肌（慢速氧化型肌肉）中的OXGR1高丰度表达；同时免疫荧光共染色结果显示，OXGR1在骨骼肌血管平滑肌中表达。

AKG作为OXGR1的内源性受体激动剂。饮水添加AKG对于血流比率、运动距离、腓肠肌I型纤维比例和毛细血管数量均有显著改善。随后作者利用Cre-loxP构建了血管平滑肌特异性敲除OXGR1小鼠模型（OXGR1^MYH11-/-），发现OXGR1敲除能完全消除AKG的效应。

血管平滑肌细胞的舒张和收缩受胞内钙信号和pH等微环境的影响，直接调节组织血流的分配。当平滑肌细胞内pH值下降时，细胞逐渐表现为舒张状态^[34]。体外研究显示AKG可显著增加细胞面积比率、胞内瞬时钙离子的释放、肌球蛋白轻链去磷酸化和舒缩基因MYH11的表达，降低胞内pH值，而OXGR1-KO均可逆转AKG的上述效应；这表明AKG可通过OXGR1降低胞内pH值，促进肌球蛋白轻链去磷酸化，使平滑肌细胞发生舒张。

综上所述，本研究首次发现AKG通过OXGR1降低血管平滑肌细胞内pH，导致骨骼肌血管舒张，血流和毛细血管密度增加，从而改变肌纤维类型分布和代谢。这为AKG作为营养素改善特定人群（久坐人员或运动员）的健康与运动能力和畜禽肉产量与品质的营养调控提供新思路 （图1） 。

图1：血管平滑肌AKG/OXGR1信号通路调节骨骼肌血管舒张、纤维类型与代谢。

华南农业大学动物科学学院杨金苹硕士和徐谷莉博士生为共同第一作者，束刚和江青艳教授为本文共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemeta/loac026

制版人：十一

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