个人中心
我是园区
退出
您还不是认证园区！
赶快前去认证园区吧！
文 | 写意君
“一共有50家中心参与这次研究者会，这跟我以前参与的其他会议不太一样。”中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任张力教授在近日接受同写意的采访中说。
2月27日，赛生药业召开RRx-001的III期临床研究者会。赛生药业表示，作为目前全球实体瘤治疗领域唯一一款进入临床III期的小分子CD47靶向药物，RRx-001将在中美同步进行针对小细胞肺癌（SCLC）适应症的注册临床研究。
这项临床研究全称为“REPLATINUM：RRx-001与含铂类二联疗法序贯给药或含铂类二联疗法单独给药作为小细胞肺癌三线或后续治疗的一项对照、开放、国际随机化III期研究”。张力担任主要研究者，与100多位来自全国的研究者通过线上、线下结合的方式，就RRx-001研究方案、流程等方面展开深入讨论。
某种程度上，参与机构的数量之多，反应的是SCLC临床治疗背后的无奈。张力半开玩笑地称，“SCLC是内科医生的噩梦”，面临紧迫的耐药性问题。如果这一需求未能得到解决，SCLC患者，尤其是末线病人便只能听天由命。
此次研究者会的召开，标志着RRx-001在中国III期临床试验即将启动。张力希望，RRx-001能率先给SCLC的治疗格局带来突破。而对于赛生药业，RRx-001项目的落地，将进一步验证其布局创新的逻辑，走出一条原始创新之外的差异化路径。
RRx-001是赛生药业管线里颇具特色的一款产品，其成药的来历极具传奇色彩。
前身是炸药或火箭燃料的“合成中间体”的RRx-001，被主要用于航空工业。因为一次偶然的机会，身患肠癌的化学家、斯坦福大学医学院教授Mark Bednarski在滑雪场碰到另一位同行，后者供职于航空航天承包商ATK Thiokol。二人谈到跟RRx-001有关联的分子结构式，引起Mark Bednarski的兴趣。
Mark Bednarski相信，RRx-001分子独特的化学性质，可能有助于在放疗中选择性破坏肿瘤细胞。随后，在Mark Bednarski的推动下，EpicentRx公司将RRx-001开发成全新的小分子药物。
“我们觉得它是潜在的first-in-class，一方面基于结构，之前还从来没有人把这类结构拿来作为化疗药物。”张力回应说，“另一方面，即使是铂类增敏药物，虽然有一定的基础研究，但真正投入临床的，RRx-001可能还是第一个。”
尽管同样靶向CD47，但作为小分子药物的RRx-001，在临床上并未观察到CD47抗体通常遇到的安全性挑战。2017年，Tioma因为严重的副作用终止一项CD47单抗Ti-061实体瘤试验研究。2018年，Celgene的CD47单抗CC-90002也受安全性影响，导致I期临床折戟。
张力解释说，CD47抗体很难绕开贫血问题。CD47信号通路被业界形象地称为“别吃我”——红细胞借由表达CD47，得以不被巨噬细胞吞噬。CD47抗体能抑制肿瘤细胞表达，帮助免疫细胞识别杀伤肿瘤，但这也容易造成同样表达CD47的红细胞被吞噬，临床上称为嗜血综合征。
张力进一步补充，与CD47抗体不同，RRx-001是“以小分子的方式做了大分子的事情”，安全性好，迄今未报道贫血的发生。
具体来看，RRx-001在美国的首次人体试验（N=25，晚期实体瘤患者）中，未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD），毒性仅限于≤3级，显示与剂量无关。
赛生药业副总裁、研发负责人兼CMO郭晓宁博士分析，RRx-001与血红蛋白β半胱氨酸共价结合，在缺氧环境（如肿瘤组织）抑制Myc癌基因并激活抑癌基因，下调CD47/SIRP-α表达，而药物并不和红细胞（RBC）表面的CD47产生作用，故而不会出现贫血和血液毒性。RRx-001注射后立即被隔离在RBC中，RBC发生硝基氧化表达多种黏附分子，选择性地粘附到缺氧的肿瘤血管系统，故而全身毒性极小。
而除了下调CD47/SIRP-α，使肿瘤相关巨噬细胞复极化，由抗炎症M2表型转为促炎症M1表型之外，RRx-001还对多种肿瘤微环境异常起到调节作用。例如，通过表观遗传抑制活性激活抑癌基因，逆转化疗耐药；使肿瘤血管正常化以增加化疗药物渗透，产生代谢产物RONs导致肿瘤细胞坏死。
与此同时，临床前和临床数据显示，RRx-001预处理后可以保护正常细胞免受后续化疗毒性的损伤。
根据一项发表在British Journal of Cancer的临床II期研究数据，在含铂双药经治的SCLC患者中（其中73.1%为一线铂类耐药、中位治疗线数为2），RRx-001试验组的中位总生存期（mOS）达到8.6个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.4个月，并可明显降低铂类药物骨髓毒性发生率。
“我们现阶段的观察是，RRx-001的作用主要涉及CD47/SIRP-α通路、抗血管生成、表观遗传学方面以及化疗药物增敏。”张力总结说，此次III期临床，主要目的即要验证RRx-001能否使化疗药物重新恢复敏感。
中美进入III期
剑指SCLC铂类耐药难题
2021年7月，RRx-001获得NMPA临床试验默示许可，拟开发治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。不过，张力介绍，受新冠疫情和春节的影响，RRx-001的III期临床研究者会最终被挪到2月底。
按照与EpicentRx的合作协议，赛生药业所主导的大中华区研究，将作为REPLATINUM的一部分，与RRx-001在美国开展的III期临床试验同步开展。
“试验纳入经标准治疗失败的患者，并且进行随机分组，一组用铂类药物，另外一组是铂类药物加上RRx-001。”张力设想，如果试验组最终明显优于对照组，那就证明RRx-001使铂类药物的敏感性提高，SCLC患者生存期有可能延长，从而获得监管机构的批准。
为什么RRx-001会采用这样的临床方案？这就不得不提及，SCLC当前的治疗格局与需求。
2019年，罗氏PD-L1抑制剂Atezolizumab获FDA批准，联合化疗（卡铂+依托泊苷）一线治疗ES-SCLC成人患者。Atezolizumab不仅创下了“首个被批准用于早期治疗ES-SCLC的癌症免疫疗法”记录，同时也是FDA在过去20年来批准用于ES-SCLC患者的首个新一线方案。
时隔一年，阿斯利康PD-L1抑制剂Durvalumab也获FDA批准，联合含铂化疗（依托泊苷+卡铂或依托泊苷+顺铂）一线治疗ES-SCLC成人患者。
但在张力看来，免疫疗法在SCLC领域的表现，却远不能让临床医生感到满意。以Atezolizumab为例，其与化疗的联用，将中位生存期从10.3个月延长至12.3个月，中位无进展生存期从4.3个月延长至5.2个月。
“（中位生存期）才延长2个月，监管机构还是批了，不仅是美国，中国、欧盟等药监部门都批准Tecentriq的上市，”张力不无遗憾地说，“因为我们在SCLC领域，实在是太久没有新的疗法出现了。”
2021年上半年，BMS和默沙东分别撤回Opdivo、Keytruda用于SCLC的适应症，无疑又加重了SCLC患者缺少有效治疗药物的局面。
SCLC虽然约占肺癌总发病率的15%，远不及非小细胞肺癌（NSCLS）的比重，但其恶性程度高，倍增时间短，转移早而广泛等特征同样令临床棘手。更重要的是，SCLC的耐药问题很大程度上制约患者的生存期。
“我们经常开玩笑，说SCLC是内科医生的噩梦，就由于它即使对铂类药物最敏感，客观有效率特别高，但病人的生存期还是很短。本来你看到肿瘤缩小很明显，病人应该活得更久，不过现实就是特别容易耐药。”张力进一步说。与之对比，NSCLS的化疗客观有效率虽不及SCLC，然而对这部分有效的病人，基本不会发生耐药。
张力继续以SCLC与卵巢癌的铂类耐药对比。业界将卵巢癌铂类耐药的时间窗定在6个月。换言之，6个月以内复发的情况，代表铂类耐药。可对于SCLC，铂类耐药的衡量标准进一步缩窄到3个月内。
“基于这些临床上未被满足的需求，我们选择了SCLC作为适应症，探索RRx-001对铂类复敏的可能性。”张力总结道。
张力坦言，参考II期临床的数据，他并不太过担心RRx-001的安全性问题。既往观察显示，RRx-001最常见的治疗不良事件，包括输注部位反应（23%）、食欲下降（15.3%）和头痛（11.5%），均与药物无关。
为了缓解RRx-001注射产生的局部副作用，赛生药业还从合作伙伴EpicentRx获得特殊的注射器材e-LOOP，实现RRx-001与血液共同输注。
RRx-001的代谢特点是优先与血红蛋白（Hb）结合，并将一氧化氮（NO）从Hb结合位点置换出来。而既往研究发现，NO可通过人体血管周围组织和静脉上的痛觉感受器引起疼痛。
在II期试验中，研究者重新配制了制剂，将RRx-001制剂与1等份（约12mL）的自体血在体外混合，然后在大约15分钟内输注。这种血液体外混合方法，是RRx-001独特的设计，借助这个设备，RRx-001从其结合的Hb上置换出来的NO，在输注前会重新进入装置中的红细胞，再次结合Hb，从而减轻不良反应。
赛生药业总裁、首席执行官赵宏介绍，虽然REPLATINUM是在中美同步开展，但两地属于竞争入组关系。鉴于美国新冠疫情以及公众接种疫苗意愿等因素的影响，加之SCLC发生率较低，中国入组人数可能占据更大比重。
“张力教授是作为RRx-001整个MRCT的leading PI，”赵宏补充道，“所以，如果这个产品最终取得不错的临床结果并获得上市批准，我觉得更大的意义在于，它将进一步凸显中国专家在新药开发上的贡献和影响。”
一个值得注意的点是，RRx-001的引进发生于II期临床数据公布之后。
2020年6月，赛生药业从EpicentRx引进了RRx-001大中华区的独家权益。一年后，NMPA通过了RRx-001的III期临床申请。
“II期数据确实是非常好，印象深刻。”郭晓宁回忆说，“引进RRx-001的下半年，我们开了一系列的沟通会。原本RRx-001的III期方案只是一个在美国开展的研究，我们觉得中国的情况可以加入甚至lead这个项目，所以先后和CDE、FDA做了很多的沟通，方案也改了很多次，最终得到两国监管部门的认可。”
这让赛生药业有了足够的底气，投入到III期临床的开发中。近期，信达生物与礼来合作向FDA申报的PD-1单抗受挫，在曾担任这个项目PI的张力看来，很大部分问题在于程序方面：“RRx-001临床方案一直保持和FDA沟通，这也降低后续申报上市的风险。”
赵宏对赛生药业当前的定位是，通过引进国外一些已有first-in-class苗头的项目，在大中华区加速开发，推动产品上市。同时，赛生药业也在license-in模式中建立起自己的差异化优势。
“RRx-001未来肯定不止SCLC这个适应症，我们只是把它作为当下未被满足的临床需求突破口，实际上，II期临床中也纳入了其他瘤种。其次，赛生药业虽然引进的是大中华区权益，但也不乏海外机会，中美之外的市场，我们也在和EpicentRx讨论。”赵宏进一步回应。
无独有偶，如果RRx-001算是赛生药业引进的接近上市的产品，那么另一款小分子偶联药物PEN-866，则填补了上述模式在早期阶段项目的尝试。
根据郭晓宁的介绍，PEN-866的一端为可靶向结合被激活的HSP90蛋白，另一端为拓扑异构酶抑制剂（SN-38）。这种独特桥接设计及细胞毒素释放机理，使得SN-38可以特异性地在肿瘤部位聚集，同时随着连接分子的持续分解，持久地在肿瘤部位释放，并最终造成DNA的破坏及肿瘤的消退。
作为高选择性的化疗药物，PEN-866具备治疗多种实体肿瘤的潜力。目前，PEN-866正在美国开展II期实体瘤篮式试验。
纵观赛生药业的布局，其已围绕肿瘤和重症感染，形成了从自研、引进到商业化的闭环。这一方面使得其拥有“造血能力”，持续反哺创新管线的推进，另一方面则借力合作，捕捉潜在的first-in-class或者best-in-class机会。
“我们关注的重点，都是属于first-in-class、best-in-class这样的产品，在创新同质化的当下，只有对标国际，未来的市场潜力才能更大。”赵宏最后说。
接下来，RRx-001会是赛生药业的一大发力管线。在此次进入III期临床，验证对于铂类药物复敏的作用之外，赛生药业还在着手设计RRx-001与诸如PD-1单抗等免疫疗法的联用，探索其他机制的可能。
