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近日，继获FDA（美国食品药品监督管理局）、CE IVD（欧盟体外诊断医疗器械）批准认证后，罗氏诊断抗PD-L1（SP142）兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法）正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。适用于评估福尔马林固定、石蜡包埋的组织切片中的程序性死亡配体-1（PD-L1）蛋白表达水平[1]。
履历再访：PD-L1（SP142）伴随诊断
2021年4月，罗氏PD-L1抗体阿替利珠单抗（商品名：Tecentriq®，泰圣奇®）经NMPA批准扩展适应症，单药适用于PD-L1高表达且表皮生长因子受体（EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，该项适应获批基于临床注册试验IMpower110研究（NCT02409342）的结果[2]。IMpower110研究涉及的分层因素PD-L1 IHC表达水平，通过抗PD-L1（SP142）兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法）伴随诊断标准检测体系评估[3,4]。
抗PD-L1（SP142）兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法）属于PD-L1 IHC检测，英文名称：VENTANA PD-L1（SP142）Assay，文献或会议报道中常简称PD-L1（SP142）或SP142，临床中主要用于免疫治疗最具代表的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关适应治疗决策时疗效预测，是现阶段临床实践中经试验验证、法规审批的疗效预测标志物之一[5-7]。
根据已公布信息，PD-L1（SP142）属于抗人源PD-L1兔单克隆抗体，抗原结合位点定位于人源跨膜糖基化PD-L1蛋白C段胞浆同源保守蛋白结构域[8,9]。临床实践中PD-L1 IHC标准检测往往涉及药物注册试验验证的整个检测体系，同理，此次获批PD-L1（SP142）伴随诊断标准检测体系涉及（OptiView DAB IHC Detection Kit + OptiView Amplification Kit）二抗显色系统，于BenchMark全自动染色平台运行[1,7,10]。（图1. PD-L1（SP142）伴随诊断标准检测体系）
图1.PD-L1(SP142)伴随诊断标准检测体系
权威验证：
PD-L1（SP142）支持NSCLC临床决策
IMpower110研究结果显示，阿替利珠单抗一线治疗为PD-L1高表达NSCLC患者带来较为显著的统计学和临床意义的总生存期（OS）获益；同时，患者的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）均有临床意义的改善，即对于PD-L1高表达NSCLC，又多一线治疗方案的选择[3]。
IMpower110研究是一项全球多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验，旨在对比阿替利珠单抗和标准化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞/吉西他滨）一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。根据IMpower110研究已公开发布的结果，与传统化疗相比，阿替利珠单抗一线治疗可显著改善PD-L1高表达（TC≥50%或IC≥10%）晚期NSCLC患者的OS，两组患者中位OS分别为20.2个月和13.1月（HR=0.59，95%CI：0.40～0.89，P=0.01）[3]。
IMpower110研究设计中，入组分层因素PD-L1表达情况通过PD-L1（SP142）伴随诊断标准检测体系进行评估，评价方法包括两种：第一种是任何强度膜着色肿瘤细胞的百分比，即通常所说的TC；第二种是肿瘤区域中的染色阳性免疫细胞所占面积的百分比，即IC。根据患者肿瘤组织PD-L1的表达情况，将入组人群分为三类，即TC3或IC3（PD-L1高表达）WT、TC2/3或IC2/3（PD-L1中-高表达）WT、TC1/2/3或IC1/2/3（不论PD-L1表达水平）WT（表1. IMpower110研究设计中的PD-L1 TC与IC分级[3]），并按此顺序对3类人群的主要OS终点进行分层检验。仅当所有3个人群的主要终点均为阳性时，才能对次要终点PFS进行正式检验。
表1.IMpower110研究设计中的PD-L1与IC分级【3】
基于在IMpower110研究中的临床验证结果，抗PD-L1（SP142）兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法）首先于2020年5月18日经FDA批准适用于阿替利珠单抗单药一线治疗NSCLC PD-L1 伴随诊断[3]。后于2021年6月29日，抗PD-L1（SP142）兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法）经NMPA批准用于NSCLC PD-L1表达评估[1]。
PD-L1检测标准化：免疫治疗，诊断先行
目前，对于驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗，免疫治疗已经成为标准治疗。既往多项研究结果显示，对于一线治疗方案决策，在已发现的预测性生物标志物中，PD-L1是免疫治疗中循证医学证据最多的生物标志物，PD-L1检测对于肿瘤免疫治疗具有重要指导价值。通过PD-L1标准检测体系评估肿瘤组织PD-L1表达可作为伴随诊断指导PD-1和/或PD-L1单抗药物的治疗决策。同时，PD-L1的高表达与免疫治疗疗效呈正相关，对临床亦有重要参考价值，PD-L1表达水平越高，提示患者接受免疫治疗的临床获益更加显著[3]。
除PD-L1（SP142）伴随诊断之外，IMpower110研究设计了不同PD-L1伴随诊断检测体系，探索性 、回顾性地分析对相同人群应用不同PD-L1伴随诊断标准检测体系的一致性及疗效结果。研究结果表明，尽管研究中三种PD-L1伴随诊断抗体的检测平台、灵敏度及评分算法不一致，不同PD-L1高表达亚组中，都观察到PD-L1高表达患者能从阿替利珠单抗单药治疗中获得稳定的OS和PFS获益，且不同PD-L1抗体间的OS获益相似，都能够很好地预测阿替利珠单抗单药对于PD-L1高表达患者带来的临床疗效[3,11]。
图2.IMpower110研究不同PD-L1伴随诊断标准检测评估的PD-L1高表达亚组OS数据
除PD-L1（SP142）伴随诊断，截至发稿日，目前国内已有4种PD-L1伴随诊断：PD-L1 （SP263）、PD-L1（SP142）、PD-L1（2C3） 和PD-L1（28-8）经NMPA批准上市，相应涉及临床治疗已有8款PD-1/PD-L1免疫抑制剂药物获批上市[12]。鉴于PD-L1伴随诊断标准化检测体系之于后续治疗方案决策至关重要，因而临床病理实践中在面临肿瘤标本有限、检测可及性受限时，PD-L1伴随诊断的选择和规范化开展亟需解决[5]。
值得注意的是，在已获批上市的四款PD-L1伴随诊断中，PD-L1（SP263）伴随诊断标准检测体系已在多款不同PD-1/PD-L1抑制剂临床研究中得到证据支持[5,13-15]。结合IMpower110研究探索性分析结果证据支持，在一定程度上，当检测可及性受限和/或肿瘤标本有限时，选择在关联较多不同PD-1/PD-L1抑制剂的PD-L1 伴随诊断标准检测体系，通过一个平台和检测，预测高表达人群接受免疫治疗的疗效，将在一定程度上克服临床实践中的障碍。目前PD-L1（SP263）伴随诊断标准检测体系已在多款PD-1/PD-L1抑制剂相关适应症中得到临床实践验证，将助于提升PD-L1 IHC检测的可及性并辅助临床免疫治疗临床决策。
图3.PD-L1(SP263）伴随诊断标准检测与相关PD-1/PD-L1抑制剂适应症国际已获批情况
[1] http://app1.nmpa.gov.cn/data_nmpa/face3/base.jsp?tableId=27&tableName=TABLE27&title=%BD%F8%BF%DA%D2%BD%C1%C6%C6%F7%D0%B5%B2%FA%C6%B7%A3%A8%D7%A2%B2%E1%A3%A9&bcId=152904442584853439006654836900
[2] http://app1.nmpa.gov.cn/data_nmpa/face3/base.jsp?tableId=36&tableName=TABLE36&title=%BD%F8%BF%DA%D2%A9%C6%B7&bcId=152904858822343032639340277073
[3] Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of PD-L1–selected patients with NSCLC [J]. N Engl J Med, 2020, 383(14):1328-1339.
[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02409342
[5] Lantuejoul S, Sound-Tsao M, Cooper WA, et al. PD-L1 testing for lung cancer in 2019: perspective from the IASLC Pathology Committee [J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(4):499-519.
[6] Davis AA, Vaibhav GP. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker: an analysis of all US Food and Drug Administration (FDA) approvals of immune checkpoint inhibitors [J]. J Immunother Cancer, 2019, 7(1):278.
[7] Savic Prince S, Bubendorf L. Predictive potential and need for standardization of PD-L1 immunohistochemistry [J]. Virchows Arch, 2019, 474(4):475-484.
[8] Lantuejoul S, Sound-Tsao M, Cooper WA, et al. PD-L1 Testing for Lung Cancer in 2019: Perspective From the IASLC Pathology Committee [J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(4):499-519.
[9] Lawson NL, Dix CI, Scorer PW, et al. Mapping the binding sites of antibodies utilized in programmed cell death ligand-1 predictive immunohistochemical assays for use with immuno-oncology therapies [J]. Mod Pathol, 2020, 33(4):518-530.
[10] VENTANA PD-L1 (SP142) Assay (CE IVD) Package Insert.
[11] Herbst RS, de Marinis F, Giaccone G, et al. Clinical efficacy of atezolizumab (atezo) in biomarker subgroups by SP142, SP263 and 22C3 PD-L1 immunohistochemistry (IHC) assays and by blood tumour mutational burden (bTMB): Results from the IMpower110 study [EB/OL]. ESMO IO 2019, Abs LBA1.
[12] http://app1.nmpa.gov.cn/data_nmpa/face3/base.jsp?tableId=26&tableName=TABLE26&title=%B9%FA%B2%FA%D2%BD%C1%C6%C6%F7%D0%B5%B2%FA%C6%B7%A3%A8%D7%A2%B2%E1%A3%A9&bcId=152904417281669781044048234789
[13] 2018 ESMO handbook of immune-oncology.
[14] VENTANA PD-L1 (SP263) Assay (CE IVD) Package Insert.
[15] https://fda.report/PMA/P160046
排版编辑：Maggie
