“留美多年的经历告诉我，干科研还是得回国，”这是东华大学生物与医学工程学院史向阳教授的金句。2008 年北京奥运会那年，史向阳辞去美国密歇根大学的职位，
全职加入东华大学。14 年过去，他在生物纳米技术和新型纳米材料的研究上已经结实累累。
近日，他和团队实现了动态磁共振成像引导的肿瘤联合治疗，以及高质量
纳米平台的微流控制备。该成果潜在应用在于，通过微流控技术制备高质量的多功能纳米平台，用于肿瘤的诊疗一体化应用。
当然，基于此也可设计多种特定结构的微流控芯片，以用于多类纳米平台的高效可控制备，同时也能进一步促进临床转化。
相关论文的评审专家也认为，此次的微流控合成方法具有广阔的应用前景，可推广到其他生物医学纳米平台的制备中。
相比于传统方法制备的类似纳米平台，基于微流控制备的纳米平台，展现出更好的尺寸均一性和胶体稳定性。
同时，制备的智能响应型纳米平台，能够调控肿瘤微环境、以及响应性地释放化疗药物，从而实现谷胱甘肽响应的动态磁共振成像引导的联合肿瘤治疗。
新型智能纳米药物，让药物释放兼具肿瘤靶向性和肿瘤微环境响应性
世界卫生组织的最新数据显示，目前癌症仍是困扰人类生命健康的主要疾病之一，并存在死亡率高、早期诊断难等问题。而传统治疗方式存在特异性差、全身毒副作用、单一诊断治疗方法局限等缺陷。因此，近年来史向阳团队一直致力于肿瘤的精准治疗研究。
最近几年，基于纳米技术的快速发展，多种类型的纳米药物已经在肿瘤诊疗一体化领域展现出巨大的潜力。然而，机体内存在多种生理和病理障碍，例如免疫清除、网状内皮系统等引起的滞留效应、高间质液压力、血管渗漏和淋巴引流不良等，都是制约纳米药物发挥诊疗效果的重要因素。
并且相比正常的组织，肿瘤微环境表现出许多独特的特征，如弱酸性 pH 值、缺氧、高浓度
的谷
胱甘肽和免疫失衡等，这也是目前癌症治疗的主要障碍。因此
，开发兼具肿瘤靶向性和肿瘤微环境响应性释放的智能纳米药物，对于癌症的诊断和治疗具有重大意义。
同时，不同制备批次纳米药物之间的理化性质的差异性较大，这严重阻碍了其临床转化应用。微流控技术作为一种高度交叉的科学技术，能够在微米尺度空间操控流体反应，从而很好地控制纳米材料的合成过程，进而得到具有确定尺寸和形貌的纳米材料。
此外，由于微流控芯片中反应环境均一，相比传统方法，微流体制备纳米材料的生产效率和单分散性远远胜出。因此，对于合成高质量的多功能纳米材料来说，微流体技术提供了一个极
好的平台，有望促进纳米医学的发展和临床转化。
在早期工作中，该团队研究了血液中循环肿瘤细胞的特异性捕获、以及可控性释放，设计和制备了不同通道的微流控芯片。
后来，基于微流控技术的优势和特点，课题组开始结合微流控技术在纳米材料合成方面的优势，来制备高质量的智能纳米平台，以用于癌症的精准治疗研究。
同时，研究人员意识到，如果能提高不同制备批次之间的纳米平台理化性质的一致性，那么也将更好地促进纳米药物的临床转化。
研究中，该团队先是阅读大量的文献，在总结归纳的基础上，进一步结合前期的研究基础，制备了多种特定通道的微流控芯片。
这一阶段的主要问题是微流控通道结构的选择、PDMS（Polydimethylsiloxane，聚二甲基硅氧烷）材质的微流控通道与载玻片的等离子键合参数的探索。
其中，影响键合的因素有很多：比如压力、湿度、表面洁净程度、键合时间、氧气含量等。若某一参数不合适，都会直接影响微流控芯片的键合程度，从而影响后期的实验。
再次，在设计肿瘤微环境刺激响应型的纳米平台时，还要搭建反应设备，不断地探索和尝试不同的投料比和流量比，反复地优化反应条件，并对纳米平台的理化性质进行表征。
期间，针对独特的肿瘤微环境，课题组需要设计特殊结构的纳米平台，以实现肿瘤微环境响应性的药物递送，从而达到“减毒增效”的目的。
当然，也遇到了许多问题。例如，微流控芯片某个连接处的气密性不好，制备过程中出现了漏液，这直接导致相关化学反应的失败。因此，这一阶段持续的时间也最久，但在大量尝试和不断优化下，问题最终得以解决。
最后，是在体外细胞层面和体内小鼠肿瘤模型中，验证纳米
平台的抗癌活性。该团队选择了恶性程度较高的 4T1 细胞。在体外细胞层面，其主要验证了纳米平台对细胞活力、吞噬、肿瘤微环境、凋亡等的影响；而在小鼠肿瘤模型中，则主要进行了肿瘤抑制和毒副作用的评价。
史向阳说，进行科研攻关时，要对实验现象保持敏锐的观察力，并进行分析思考和归纳总结，任何现象都不能视而不见，或者觉得没什么大不了。
前面也提到，其在进行 PDMS 材质的微流控通道与载玻片键合的时候，遇到了很多问题，键合程度总是不尽人意。然后，课题组开始查阅资料和咨询等离子机产商等，不断尝试不同的参数搭配，期间耗费了大量时间和资源。
第一，同样的参数下，要排除人为操作等离子机存在的误差。冬天的时候，微流控芯片的键合程度很好。但在夏天的时候，则很难重复出来同样的键合效果。这可能是由于夏天湿度较高导致的。
第二，最初使用的载玻片没有经过清洗，这导致微流控芯片的键合程度时好时坏，呈现出了随机性。
后来，课题组尝试使用
乙醇浸泡载玻片，然后进行超声清洗，在 60℃ 下烘干后，再进行键合实验，借此极大提高了键合成功率。
史向阳说：“小故事，蕴含着大道理。解决问题是一种能力，发现问题同样是一种能力。做科研、特别是交叉学科的研究，不能闭门造车。一个人、甚至一个团队，其知识储备、能力和资源都是有限的，所以就要多交流学习，主动寻求合作、实现共赢。我也鼓励课题组的博士硕士生出国留学和访学，带着自己的课题去参加国内外学术会议，让眼界更加开阔。”
其一，
该团队计划基于微流控芯片尝试，合成其他类型的智能纳米平台，例如金属多酚纳米药物等，以应用于肿瘤的精准治疗；
其二，由于 PDMS 材质的微流控芯片，对于反应溶剂的选择性较高，因此并不适用于溶胀比大于 1.2 的反应溶剂。所以，其打算设计和制备其他材质的微流控芯片，并将制备多种尺寸的微纳材料，从而实现更广泛的生物医学应用；
其三，结合微流控技术的优势，课题组打算将微流控芯片与静电纺丝结合，提高静电纺纳米纤维的性能。
参考资料：
1.Yang, R., Ouyang, Z., Guo, H., Qu, J., Xia, J., Shen, M., & Shi, X. (2022). Microfluidic synthesis of intelligent nanoclusters of ultrasmall iron oxide nanoparticles with improved tumor microenvironment regulation for dynamic MR imaging-guided tumor photothermo-chemo-chemodynamic therapy. Nano Today, 46, 101615.
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