10月22日，人福医药旗下宜昌人福药业有限责任公司举办了国产氯巴占全国上市发布会，罕见难治性癫痫患儿迎来首款国内氯巴占仿制药。从2021年11月，1000多名罕见病患儿家属联名求助“我们的孩子需要氯巴占”，到今年10月22日，国产氯巴占全国上市仅用了不到一年的时间。
癫痫是一种脑部疾病，其特征是由脑神经元异常放电导致反复性发作或异常的行为、感觉，有时还会丧失意识。它可造成神经、认知、心理和社会后果。癫痫是世界最常见的神经系统疾病之一，影响全世界各个年龄约5000万人，每年新增病例超过500万，癫痫占全球疾病负担的0.5%[1]。
图1 9月22日氯巴占在北京协和医院开出全国第一张处方
我国有900万癫痫患者，其中活动性癫痫患者有600万左右，各种原因导致未能得到正规治疗的患者比例很高，治疗缺口达63%。癫痫患者过早死亡的风险高达普通人群的三倍。癫痫患者的生活经常受到污名、歧视和侵犯人权行为的影响[1]。
药物治疗是癫痫的基本治疗，控制癫痫发作是关键，但即使经过正规的药物治疗，仍有约1/3的癫痫患者发作不能完全控制，称为药物难治性癫痫。由于
癫痫有多种不同的类型，因此需要更多的药物可供选择，以控制不同类型的癫痫，对于药物难治性癫痫，往往需要多种药物联合使用。
Lennox-Gastaut综合征(LGS)是儿童癫痫中最严重的一种类型，是一种罕见的癫痫性脑病，在儿童期表现为顽固性癫痫发作，发病率约2/100000。其特点为幼儿时期起病，大多数为持续终身的癫痫性脑病，病因复杂多样，可用药物却非常有限，属于难治性癫痫。
氯巴占属于1,5-苯二氮䓬类新型抗癫痫药物，其针对年龄≥2岁的儿童期和成人LGS患者癫痫发作疗效确切，相比传统药物，氯巴占吸收良好，峰值浓度在给药后1-4小时呈线性变化，镇静及中枢相关不良反应少，药物相互作用少，耐受性更好，在辅助治疗中具有重要地位，是这类疾病对症且副作用较小的“救命药”。氯巴占已在100多个国家被用作抗癫痫治疗，得到了广大临床专家的一致认可[3]。
2008年氯巴占被FDA授予孤儿药地位。并且根据《精神药品品种目录（2013年版）》，氯巴占在我国属于第二类精神药品，过量服用氯巴占会让人持续产生兴奋状态，长期服用会产生依赖并成瘾，因此它在刑法规定的“毒品”范畴类。
2016年8月31日，美国FDA警告阿片类与苯二氮卓类等药物联合使用导致的严重副作用，包括呼吸减慢或呼吸困难，甚至死亡。而氯巴占属于苯二氮卓类药品[4]。
因为氯巴占孤儿药和二类精神药品的双重属性，虽然中国LGS患者对氯巴占有着迫切的临床需求，但在我国对精神药品实行定点生产制度，企业必须经过严格的申请并获得批准才能生产氯巴占，其研发、生产和销售过程都受到严格的管控，一般企业并不具备其生产条件，使得氯巴占迟迟未在国内上市。
1966年，氯巴占就已经合成出来，二十世纪七十年代氯巴占作为抗焦虑药和抗癫痫发作药物在全球范围内开始应用。“千人联名”事件及上市过程回顾
2005年，加拿大将氯巴占用于癫痫全面性强直阵挛发作、肌阵挛发作及局灶起源知觉障碍发作的添加用药。
2011年，美国食品与药物管理局（FDA）批准氯巴占用于≥2岁的Lennox-Gastaut综合征（LGS）患者癫痫发作的辅助治疗。
2021年，河南省中牟县李女士因为帮代购人员接收一个海外的氯巴占包裹，而被公安和检察机关告知涉嫌运输毒品，后被作出相对不起诉处理。同年11月，松松爸表示：“最近因为缺药，我们在三天内汇集了1490名家长，15小时内获得了1042人的实名签字。”，希望通过实名联合向全社会发出求助。
图1部分患儿家属的联合签名
2022年3月29日，国家卫健委发布《氯巴占临时进口工作方案》公开征求意见的公告，“为满足氯巴占临床用药急需，根据《临床急需药品临时进口工作方案》有关规定，制定氯巴占临时进口工作方案。”
2022年6月23日，国家卫健委、国家药监局发布了《临床急需药品临时进口工作方案》和《氯巴占临时进口工作方案》。氯巴占可临时进口，各省份至少选定一家医疗机构可以使用。
2022年9月22日，作为临床急需药品临时进口的原研药，氯巴占在北京协和医院开出全国第一张处方。
2022年10月22日，国产人福药业氯巴占全国上市。
氯巴占的化学式是C16H13ClN2O2，在第1和第5位上有氮原子，属于1,5-苯二氮䓬类（BZD）药物，其分子结构不同于地西泮、氯硝西泮等1,4-BZD药物。
图2氯巴占的结构
氯巴占与γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体上的BZD位点结合，增强GABA能神经元的抑制作用，发挥其抗癫痫和抗焦虑的作用。氯巴占是1,5-苯二氮䓬类药物，GABAA受体是一个氯离子通道型受体，由5个亚基组成，最常见的组合是2个α亚基，2个β亚基和1个γ亚基。GABA结合位点位于α亚基和β亚基之间，而BZD结合位点位于α和β亚基之间。α亚基有不同的亚型，其中α1介导镇静作用，α2介导抗焦虑作用，这两种亚型均有抗癫痫的作用。1,4-BZD药物主要与GABAA受体的α1亚基结合，因此在发挥其抗癫痫作用的同时较强的镇静副作用；而氯巴占对α2亚基具有高度选择性从而降低了其镇静的副作用。因此氯巴占较1,4-BZD药物中枢不良反应小且耐受性好的原因[3]。
有文献报道的氯巴占合成研究方法主要有两种：一种是先还原后酰化，包括路线1、路线2和路线3；另一种是先酰化后还原，包括路线四和路线五，这五条路线都是以5-氯-2-硝基联苯胺为原料[6]。
路线一：5-氯-2-硝基联苯胺经Zn/NH4Cl还原得到 2，之后与丙二酸乙酯酰氯反应得到中间体 3，3经NaOH水解，PCl5环合两步反应得到 5，最后经硫酸二甲酯甲基化得到 1。
路线二：5-氯-2-硝基联苯胺经金属Pt催化氢化还原得到 2，2与丙二酸二乙酯在AlCl3作用下反应得到 5，最后经三氟甲磺酸甲酯甲基化得到 1。
路线三：5-氯-2-硝基联苯胺经雷尼Ni催化氢化还原得到 2，再在THF中与丙二酰氯反应得到5，最后经CH3I甲基化得到 1。
路线四：5-氯-2-硝基联苯胺与丙二酸单乙酯酰氯发生酰化后得到 4′，再经过Zn/H+还原环合得到 5，最后在碱性条件下与CH3I反应得到 1。
路线五：5-氯-2-硝基联苯胺为原料，NEt3为缚酸剂，丙二酸单甲酯酰氯为酰化剂，在甲苯中反应生成 4，再经Zn / HCl还原环合生成 5，最后经CH3I甲基化反应得到 1。
氯巴占较其他1,4-苯二氮䓬类药物相比，镇静副作用更少，而其抗焦虑的作用可能让癫痫患者额外获益。患者家属的期盼呼吁，国家、社会、企业的多方努力，加快了药品开发和审评进度，让深受难治性癫痫折磨的患者看到救治的希望，宜昌人福氯巴占片顺利获批，建立了一个具有中国特色的药物可及性的创新机制，为其他罕见病药物的可及性提供了一种新的解决途径，解决了癫痫临床治疗中未被满足的临床需求，给癫痫患者带来了福音。
[1]Singh G, Sander J W. The global burden of epilepsy report: Implications for low-and middle-income countries[J]. Epilepsy & Behavior, 2020, 105: 106949.
[2]儿童癫痫持续状态诊断治疗的中国专家共识（2022）[J].癫痫杂志,2022,8(05):383-389.
[3]翟菲菲,卢强.氯巴占在癫痫治疗中的研究进展[J].癫痫杂志,2022,8(02):133-137.
[4]NMPA官网：药物警戒快讯2016年第9期（总第161期）(nmpa.gov.cn)
[5]Sankar R. GABAA receptor physiology and its relationship to the mechanism of action of the 1, 5-benzodiazepine clobazam. CNS Drugs, 2012, 26(3): 229-244.
[6]彭琛琛,张志东,刘祈星,廖宗权,周海峰.氯巴占合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2021,52(07):891-894.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.004.
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