2020年获FDA批准新药特点分析

随着FDA批准药物中First-in-class药物比例逐年增长，揭示了市场对该类药物的重要机遇，这里和大家一起回顾一下2020年的21款代表性First-in-class药物（化学）结构及其特点。

序号	商品名	通用名	靶点	审批类型	研发企业	适应症
1	Blenrep	belantamab  mafodotin	B细胞成熟抗原（BCMA）抗体偶联微管蛋白聚合抑制剂	P,O,A,B	葛兰素史克	多发性骨髓瘤
2	Enspryng	satralizumab	白细胞介素-6（IL-6）单抗	O,B	基因泰克/罗氏	视神经脊髓炎谱系障碍
3	Ga 68 PSMA-11	ga  68 PSMA-11	前列腺特异性膜抗原（PSMA）		加州大学洛杉矶分校和旧金山分校	诊断前列腺癌
4	Imcivree	setmelanotide	黑素皮质素-4受体（MC4R）激动剂	P,O,B	Rhythm  Pharmaceuticals	罕见遗传性肥胖
5	Inmazeb	atoltivimab/ maftivimab/ odesivimab-ebgn/ REGN-EB3	病毒表面糖蛋白	P,O,B	再生元	埃博拉
6	Isturisa	osilodrostat	11β羟化酶抑制剂	O	诺华	库欣综合征
7	Klisyri	tirbanibulin	微管抑制剂		Athenex， Almirall	光化性角化病
8	Koselugo	selumetinib	MEK1/2抑制剂	P,O,B	阿斯利康 默沙东	神经纤维瘤
9	Monjuvi	tafasitamab-cxix	CD19单抗	P,O,A,B	MorphoSys	B细胞淋巴瘤
10	Nexletol	bempedoic  acid	ATP柠檬酸裂解酶抑制剂（ACL）		Esperion  Therapeutics	降低胆固醇
11	Oxlumo	lumasiran	羟基酸氧化酶1（HAO1）的RNAi	P,O,B	Alnylam	原发性高草尿酸症1型
12	Rukobia	fostemsavir	附着抑制剂	P,  B	ViiV  Healthcare	艾滋病
13	Tauvid	flortaucipir  F18	脑内异常tau蛋白	S	礼来	诊断阿尔茨海默症
14	Tazverik	tazemetostat	zeste基因增强子同源物 2（EZH2）抑制剂	P	Epizyme	上皮样肉瘤
15	Tepezza	teprotumumab-trbw	胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）单抗	P,O,B	Horizon  Pharma	甲状腺眼病
16	Trodelvy	sacituzumab  govitecan	TROP-2抗原抗体偶联拓扑异构酶I抑制剂	P,A,B	Immunomedics	三阴性乳腺癌
17	Uplizna	inebilizumab-cdon	CD19单抗	O,B	Viela  Bio	视神经脊髓炎系障碍
18	Veklury	remdesivir	RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂	P	吉利德科学	COVID-19
19	Winlevi	clascoterone	雄激素受体（AR）抑制剂		Cassiopea	痤疮
20	Xeglyze	abametapir	金属蛋白酶抑制剂		Dr.  Reddy Labs	虱病
21	Zokinvy	lonafarnib	法尼基转移酶抑制剂	P,O,B	Eiger  Bio Pharmaceuticals	早衰症和早衰样核纤层蛋白病

P：优先评审；O：孤儿药；A：加速批准；B：突破性疗法

1. Blenrep

Blenrep是全球首个获批的BCMA疗法药物，其活性成分belantamab mafodotin-blmf是一种抗体偶联药物（ADC）。抗体成分是靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的无岩藻糖基化IgG1，小分子成分是微管抑制剂MMAF。与BCMA结合后，belantamab mafodotin-blmf依次被内化、水解进而释放MMAF，释放的MMAF在细胞内破坏微管网络，导致细胞周期停滞和凋亡。

白细胞成熟抗原（BCMA）于1992年被发现，属于肿瘤坏死因子超家族（TNFRSF17/ CD269），广泛存在于多发性骨髓瘤细胞表面，而在其他正常细胞上表达较低，因而是多发性骨髓瘤和其他血液系统恶性肿瘤的一个热门靶标。当前全球至少有43种BCMA疗法正在进行中，主要分为三大类：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法，新基/蓝鸟生物、诺华等）、双特异性抗体（BsAb，安进等）和抗体偶联药物（ADC，GSK等）。

2. Enspryng

Enspryng是首个也是唯一一个获批皮下注射治疗抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）的药物。活性成分Satralizumab是一种PH依赖性的人源化抗白细胞介素6受体（IL-6R）的单克隆抗体。至此，FDA已批准了三款治疗NMOSD的药物，分别作用于疾病的不同阶段。Satralizumab主要抑制B细胞分化为浆细胞阻止AQP4自身抗体的产生，而Uplizna则通过直接清除表达CD19的浆细胞阻止AQP4自身抗体的产生，Soliris主要通过抑制激活的补体系统减少大脑损伤。

3. Ga 68 PSMA-11

镓68 PSMA-11（Ga 68 PSMA-11）是首款用于在前列腺癌男性患者中针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病变进行正电子发射断层扫描（PET）成像的药物。前列腺癌因早期症状不明显，患者容易忽视，约有一半的患者在确诊时已是晚期。之前的检测手段如直肠指诊、PSA检测、超声、穿刺活检、CT、MRI和骨扫描等在检测前列腺癌病变方面存在局限性。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在绝大多数前列腺癌细胞中表达明显上调，且与病变的侵袭、转移、分期、分级、去势治疗抵抗、生化复发等密切相关，是理想的前列腺癌诊断标志物。Ga 68 PSMA-11的高敏感度和高特异度使前列腺癌的精准诊断成为现实。

4. Imcivree

Imcivree是全球首个获批针对基因缺陷治疗肥胖的药物，其活性成分setmelanotide是一种寡肽类黑皮质素4受体（MC4R）激动剂。过去人们总把肥胖归结于不良生活习惯，但有一小部分人是基因变异所致。MC4R是机体独立调节能量消耗和食欲的关键生物学通路的一部分，某些基因变异可能会损害MC4R通路的功能从而引起食欲过盛。Imcivree通过激动MC4R进而激活大脑中调节食欲和饱腹感的区域，控制患者体重。

5. Inmazeb

Inmazeb是全球首款获批治疗埃博拉感染的药物。该药是一款三抗体鸡尾酒疗法，活性成分是由3种全人源IgG1单克隆抗体(atoltivimab、maftivimab、odesivimab-ebgn)组成的混合物。这3种IgG1具有相似的结构，通过靶向埃博拉病毒表面不同位点的糖蛋白，阻断病毒的附着侵入以及招募免疫细胞来中和病毒。

6. Isturisa

库欣综合征是一种由多种原因引起皮质醇增多的罕见病。大多数库欣病患者的首选治疗是手术，但并不是所有病人都有资格接受手术，而且手术并不总是有效。过去用于降低皮质醇水平的药物选择很少，而且这些药物要么疗效有限，要么副作用太多。Isturisa是首个获FDA批准用于治疗库欣综合征的口服11β-羟化酶（CYP11B1）抑制剂，活性成分Osilodrostat通过阻断皮质醇合成的最后一步来直接解决皮质醇过量，其上市后作为一线用药用于治疗无法接受脑垂体手术，或者接受手术后症状依然存在的成年库欣病患者。

7. Klisyri

Klisyri是一款用于治疗面部或头皮的光化性角化病（actinic keratosis，AK）的软膏剂，其活性成分tirbanibulin是一种微管抑制剂，通过抑制微管的聚合来诱导增生细胞的凋亡。由于臭氧消耗和过度阳光照射等环境因素，AK将是一个逐渐增长的巨大市场，预计到2026年市场价值将达到15.58亿美元。过去初级AK的主要治疗手段是破坏性的冷冻疗法，而Klisyri软膏不仅有着良好的临床安全性，而且5天的治疗即可见效，预计将会在医药行业和化妆品行业产生巨大的商业价值。

8. Koselugo

Koselugo是首个获批治疗1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）的药物，其活性成分selumetinib能选择性地抑制MEK1和MEK2，从而让失调的RAS信号通路恢复正常，缓解患者的病情。NF1是一种罕见的，不可治愈的遗传性疾病，发病率为1/3000-4000人，由合成神经纤维瘤蛋白的NF1基因发生突变所引起，该基因突变可扰乱RAS/MAPK信号通路，进而导致肿瘤生长。此外，Koselugo不仅是首款治疗NF1的药物，也是首款治疗这种在生命早期就使人衰弱的罕见疾病的药物。

9. Monjuvi

Monjuvi是首个获FDA批准用于一线治疗期间或治疗后病情进展的弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者的二线疗法，活性成分tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc增强单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），显著杀伤B细胞恶性肿瘤细胞。Monjuvi不仅疗效不亚于此前获批的2款CAR-T疗法（Kymriah和Yescarta），而且用药方式和价格也比CAR-T疗法更具优势，具有巨大的市场潜力。

10. Nexletol

Nexletol是近20年来FDA批准的第一种口服、每日一次、非他汀类、降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的药物，其活性成分bempedoic acid是一种二羧酸类的前体药物，在体内被极长链乙酰辅酶A合成酶1（ACSVL1）激活转化为ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，通过抑制肝脏中胆固醇的合成来降低LDL-C。尽管当前他汀类药物被作为降低胆固醇的标准治疗方法，但并非所有患者都能耐受他汀类药物，并且一部分患者在达到他汀类药物最大耐受值时的LDL-C水平也不一定达标。这种具有全新降脂机制的药物上市为患者提供了一个重要的治疗选择。

11. Oxlumo

Oxlumo是全球首个治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）的药物，其活性成分是lumasiran，一种小分子干扰核糖核酸（siRNA），通过靶向肝脏中编码乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA，沉默HAO1和消耗GO，进而降低血浆和尿中的草酸盐水平，阻止PH1疾病的进展。PH1是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由过量的草酸生成导致肾衰竭。PH1通常在儿童期发病，需要立即进行有效的干预，晚期患者除了频繁的肾脏透析或肝肾联合器官移植之外别无选择。Oxlumo的批准上市，将对PH1患者产生重要的临床影响。

12. Rukobia

Rukobia是具有全新作用机制进而克服多重耐药的抗HIV药物，活性成分fostemsavir是一种前药，口服后可在体内转化为附着抑制剂temsavir，与病毒表面的糖蛋白120（gp120）亚基识别并结合，阻断病毒与宿主免疫系统CD4+T细胞或其他免疫细胞的相互作用，从而防止病毒感染宿主细胞。由于Rukobia是靶向HIV病毒周期的第一步（附着），与目前已获批的其他抗逆转录病毒（ARV）药物没有交叉耐药性，因此将为那些由于各种原因而无法用现有药物抑制和维持病毒抑制的多重耐药HIV-1成人感染者提供一种新的治疗选择。

13. Tauvid

阿尔茨海默（AD）的神经病理学诊断需要证明脑内同时存在β淀粉样神经炎斑块和tau神经原纤维缠结（tau NFT）。Tauvid是第一个也是唯一一个获批在大脑中成像tau-NFT的诊断剂，先前FDA已批准Amyvid用于证明β淀粉样斑块的存在。基于这两种诊断试剂的结合，AD有望实现更精准的早期发现。

14. Tazverik

Tazverik是首个也是唯一一个专门用于治疗上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma, ES）的药物，其活性成分tazemetostat是一种表观遗传学药物，既是首个也是唯一一个获批的zeste基因增强子同源物 2（EZH2）抑制剂，也是第一个上市的组蛋白甲基转移酶（HMT）抑制剂。EZH2的异常激活通常会导致控制细胞增殖的基因失调，从而引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长，抑制EZH2活性有希望在多个癌种中发挥抗肿瘤作用，当前tazemetostat正被开发用于多种类型的血液系统恶性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤：复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤[FL]）和基因定义的实体肿瘤（上皮样肉瘤、滑膜肉瘤、INI1阴性肿瘤、去势抵抗性前列腺癌、铂耐药实体瘤等）。

15. Tepezza

Tepezza是首个也是唯一一个获批用于治疗甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease，TED）的药物，活性成分teprotumumab是一种全人源化胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）单抗，通过与IGF-1R结合并阻断其激活和信号转导，减少炎症和阻止细胞的过度生长。TED是一种罕见的、进行性的自身免疫疾病，人体攻击其自身过表达IGF-1R的眼眶成纤维细胞，使得眼后的肌肉和脂肪组织发炎，导致眼睛往前推并向外凸出，这种不可逆转的损伤长期积累甚至会导致失明。

16. Trodelvy

Trodelvy是首个转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）领域的ADC药物，也是首个上市的以Trop-2为靶点的ADC药物。活性成分sacituzumab govitecan由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成，通过靶向TROP-2这种在90%以上的TNBC中都表达的细胞表面糖蛋白，特异性杀伤肿瘤细胞。TNBC是一种预后很差的侵袭性癌症，除了传统化疗之外，治疗方案极其有限，Trodelvy有潜力成为TNBC治疗的一个标准护理药物。

17. Uplizna

Uplizna是第二款获批治疗NMOSD（前文已介绍过）的药物，是该疾病领域首个也是唯一一个B细胞消耗剂。活性成分inebilizumab一种靶向CD19的人源化、亲和力优化、非岩藻糖基化的IgG1单抗，该药能够将表达CD19的B细胞从血液循环中迅速清除，进而减少抗原呈递和促炎症因子，缓解患者症状。NMOSD获批的3种药物作用于疾病的不同阶段，Enspryng主要抑制B细胞分化为浆细胞阻止AQP4自身抗体的产生，而Uplizna则通过直接清除表达CD19的浆细胞阻止AQP4自身抗体的产生，Soliris主要通过抑制激活的补体系统减少大脑损伤。

18. Veklury

Veklury是首个也是唯一一个获FDA批准治疗COVID-19的药物。活性成分remdesivir是一种核苷酸类似物，在动物体内和体外均具有广谱抗病毒活性，可对抗多种新出现的病毒病原体，包括埃博拉病毒、非典型性肺炎病毒、马尔堡病毒、中东呼吸综合征和导致新型冠状病毒肺炎的SARS-CoV-2病毒等。遗憾的是，临床试验显示这款药仅对缩短患者的康复时间有效，但对患者死亡率的改善并不显著。

19. Winlevi

Winlevi是自1980年后近40年来FDA批准的第一种具有新作用机制（MOA）的痤疮药物，也是第一款没有系统性副作用、安全有效的局部雄激素抑制剂疗法。活性成分clascoterone是一种外用雄激素受体抑制剂，能够穿透皮肤到达皮脂腺和毛囊内的雄激素受体，抑制皮脂分泌和炎症作用。与之前治疗痤疮的口服激素不同，Winlevi可以同时用于男性和女性患者。

20. Xeglyze

Xeglyze是首个获批治疗头部虱子的药物，活性成分abametapir是一种金属蛋白酶抑制剂，可以抑制头虱孵卵化蛋，影响虫卵的发育和和成虫存活。

21. Zokinvy

Zokinvy是全球首个获批治疗早衰症（Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome HGPS）和早衰样核纤层蛋白病（progeroid laminopathies， PL）的药物，其活性成分lonafarni一种口服的法尼基转移酶抑制剂（Farnesyltransferase Inhibitor，FIT），可阻断早衰蛋白的法尼基化，防治有缺陷的蛋白酶或蛋白酶样积累。早衰症是一种极其罕见且致命使儿童加速衰老的遗传病，由基因突变产生法尼基化异常的早衰蛋白（progerin）。早衰样核纤层蛋白病由基因突变产生不同于早衰蛋白的法尼基化蛋白，会导致与早衰蛋白有重叠但有区别的疾病表现。Zokinvy能够有效地延缓这两种疾病患者的衰老和寿命。

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