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阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。加快清除患者大脑中的淀粉样蛋白沉积一直是阿尔茨海默病疗法开发的重点之一。近日，一支中国研究团队发表的论文揭示了加速清除淀粉样蛋白的新策略，它在阿尔茨海默病小鼠模型中能够显著改善小鼠的认知水平。

在这项研究中，研究团队聚焦于真核细胞mRNA中最常见的转录后修饰方式，称为N6-甲基腺苷（m6A）修饰。它能够调节mRNA剪接、稳定性、细胞内定位和转译。以往研究显示m6A与神经系统的发育和神经退行性疾病相关。为了进一步了解m6A的作用，研究人员在髓系细胞中特异性敲除了甲基转移酶样蛋白家族中的METTL3蛋白，它形成的复合体负责对mRNA进行m6A甲基化修饰。

研究结果显示，METTL3缺失导致单核细胞分化生成的巨噬细胞更有效地穿越血脑屏障，迁移到大脑中与大脑的小胶质细胞一起，清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。在阿尔茨海默病小鼠模型中，METTL3缺失的小鼠在认知和记忆检测中获得更好的表现。

▲METTL3作用机理图示（图片来源：参考资料[1]）

进一步对METTL3作用机理的研究发现，METTL3通过m6A修饰调节名为DNMT3A的基因的表达，而DNMT3A通过与ATAT1基因的启动子结合维持ATAT1蛋白的表达。METTL3缺失导致ATAT1蛋白水平下降，增强单核细胞生成的巨噬细胞迁移和清除淀粉样蛋白的能力。

近年来，已经有两款靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病疗法获得FDA的批准上市。研究人员指出，这一研究结果可能提供了一种治疗阿尔茨海默病的新策略。

参考资料：

[1] Yin et al., (2023) Loss of the m6A methyltransferase METTL3 in monocyte-derived macrophages ameliorates Alzheimer’s disease pathology in mice. PLOS Biology, https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002017

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参考资料：

[1] Yin et al., (2023) Loss of the m6A methyltransferase METTL3 in monocyte-derived macrophages ameliorates Alzheimer’s disease pathology in mice. PLOS Biology, https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002017

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