美东时间 5 月 25 日，美国生物技术初创 Terremoto Biosciences 宣布完 7500 万美元 A 轮融资并正式走出隐匿模式，本轮融资由奥博资本和三石（Third Rock Ventures ）共同领投。通稿指出，本轮所筹资金将会用于推进其赖氨酸靶向共价平台，并针对已知靶点和 “不可成药” 靶点开发疗效更好的 FIC 药物。
“阿斯利康用于治疗非小细胞肺癌的奧希替尼，以及强生/艾伯维的 BTK 抑制剂依鲁替尼已经显示出共价疗法的价值。赖氨酸靶向共价方法建立在这些基础上，并准备扩大共价化学应用的机会，最终有望开创小分子药物发现的新时代。” Terremoto Biosciences 董事会成员、三石合伙人 Reid Huber 博士说。
据 RSC Med. Chem 的统计，从 2001 年到 2019 年，与共价药物相关的出版物数量翻了一番。截至 2021 年，Life Chemicals 指出，大约 30% 的已上市药物是共价抑制剂，这是一种与特定靶蛋白形成共价键的药物，包括上文提到的重磅炸弹药物奧希替尼和依鲁替尼。
该公司在一份公告中指出，从已上市药物来看，大部分共价药物依赖于与天然氨基酸半胱氨酸的结合。不过，从数量上看，半胱氨酸在蛋白质的氨基酸序列中所占比例并不高，因此限制了可选靶点的数量。
Terremoto Biosciences 宣称要释放共价化学的力量，他们计划针对癌症在内的复杂疾病开发
靶向赖氨酸的共价化合物
。赖氨酸是一种在蛋白质组中普遍存在的氨基酸，它几乎存在于所有相关的蛋白质中，可选靶点更多。
该公司指出，
将会针对已知靶点和 “不可成药” 或者新靶点开发靶向赖氨酸的共价疗法。
其中针对已知靶点，他们计划重新设计现有化学物质，以与相邻赖氨酸形成可逆共价键，从而开发共价抑制剂；针对 “不可成药” 靶点或者全新靶点，使用正交方法将分子与蛋白质连接起来，类似于发现 RAS 抑制剂的方法。该公司宣称可以快速实惠筛选靶点，还可能发现传统筛选工具可能发现不了的新结合口袋。
不过也要注意，多并非好，由于氨基酸广泛分布，开发出特异性和选择性的共价化合物存在一定难点。
该公司联合创始人、首席执行官兼董事会成员 Peter Thompson 博士称，靶向赖氨酸共价化合物就像一种动态俄罗斯方块游戏，得从选择性靶向并与这种氨基酸共价结合的化学和生物学控制条件入手。
通稿指出，针对性或选择性与赖氨酸共价结合非常困难，反应部分必须选择正确的位置、适当的电子状态和正确的空间方向才能正确形成共价键。该公司靶向赖氨酸的共价方法建立在专有的技术平台之上。该公司已经搭建了专有的药物发现平台，该平台技术可以确定基于结构的药物设计、进行低温电子显微镜检查、进行 X 射线晶体学衍射、开发亲电口袋库（electrophilic warhead library ）以及计算发现引擎。
值得一提的是，该公司在靶向赖氨酸的共价化合物开发中具有多张 “王牌”。Terremoto Biosciences 的领导团队具有开发靶向赖氨酸共价药物的独家资格。加州大学旧金山分校药物化学系教授兼系主任 Matt Jacobson 博士是该公司的联合创始人，他开发了目前唯一获批与血红蛋白分子上的胺结合的药物，也是多家生物制药公司的联合创始人；另外一名联合创始人旧金山大学细胞分子药理学教授 Jack Taunton 博士转化经验丰富，联合创办了多家生物制药公司。
https://www.businesswire.com/news/home/20220525005250/en/Terremoto-Biosciences-Launches-With-75-Million-Series-A-Financing-and-Mission-to-Discover-and-Develop-Groundbreaking-Covalent-Medicines
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