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Clovis Oncology今日宣布TRITON3临床3期试验的积极顶线结果。分析显示其PARP抑制剂Rubraca（rucaparib）达成试验主要终点，即与化疗对照组相比，Rubraca可显著改善带有BRCA或ATM突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者影像学无进展生存期（rPFS）。根据新闻稿，这是首个与化学疗法相较，显著改善mCRPC患者影像学无进展生存期的PARP抑制剂。Clovis预计在2023年第1季度向美国FDA递交此药使用于BRCA突变患者亚群的补充新药申请（sNDA），并与FDA讨论扩展此药适用范围的可能。

前列腺癌是全球男性第二大最常确诊的恶性肿瘤。美国癌症协会（ACS）预估，在2022年，估计在美国有26.8万男性被诊断为前列腺癌。大多数男性在确诊时患有局部前列腺癌，可通过手术或放疗进行治疗。当疾病转移或扩散时，会发展为mCRPC。前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，故患者最初对雄激素剥夺治疗（ADT）敏感，而经持续ADT后仍然发生疾病进展的患者会发展为mCRPC。mCRPC病患的5年存活率约为30%，而在临床试验中的总生存期约为3年，在真实世界中此数值预估会更小。大约有19%的mCRPC患者带有BRCA或ATM突变。

Rubraca是一款口服小分子PARP1，2，3抑制剂。PARP在DNA损伤修复过程中起到重要作用，通过靶向PARP，Rubraca可以让具同源重组修复缺陷的肿瘤细胞由于积累过多DNA损伤而死亡。Rubraca在美国获批用于治疗复发性卵巢癌，与获得加速批准治疗带有BRCA突变并曾接受过前期疗法的mCRPC患者。

▲Rucaparib分子式（图片来源：PubChem）

TRITON3是一项多中心、开放标签的临床3期试验，共有405位患者入组，被随机分配接受Rubraca或医生所选择的化学疗法（其中有55%对照组患者接受多西他赛治疗）。试验主要目标为经独立影像评估（IRR），带有BRCA1、BRCA2或ATM突变的患者的影像学无进展生存期。所有的入组患者皆带有BRCA与ATM的有害突变，并接受过一次下一代雄激素受体靶向治疗。

分析显示，Rubraca在带有BRCA突变的病患亚群中具有显著疗效。Rubraca组患者（n=201）与对照组（n=101）的中位影像学无进展生存期分别为11.2、6.4个月（HR：0.50，95% CI：0.36-0.69，p<0.0001）。在包含BRCA或ATM突变的ITT群体中（包含所有患者，n=405）亦显示类似结果，Rubraca组患者（n=270）与对照组（n=135）的中位影像学无进展生存期分别为10.2、6.4个月（HR：0.61，95% CI：0.47-0.80，p=0.0003）。另一方面，在探索性带有ATM突变病患亚群（n=103）分析中，Rubraca组患者（n=69）与对照组（n=34）的中位影像学无进展生存期分别为8.1、6.8个月（HR：0.97，95% CI：0.59-1.52，p=0.8421）。

安全性方面，试验中所观察到的不良反应与Rubraca的标签一致。在Rubraca与对照组由于治疗伴发不良反应（TEAE）而终止试验进行的比率分别为14.8%与21.5%。

“我们相信TRITON3的积极结果，进一步地证实Rubraca可以成为具同源重组修复缺陷肿瘤mCRPC患者的治疗选项。我们期待在2023年第1季度向美国监管单位递交这些数据。这项药物不但提供符合资格的早期患者一项潜力治疗选项，更是首个与化学疗法相较，显著改善影像学无进展生存期的PARP抑制剂。化学疗法今日仍是这些患者的标准疗法。” Clovis的总裁兼首席执行官Patrick J. Mahaffy先生说道。

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参考资料： 

[1] TRITON3 Phase 3 Trial Of Rubraca® (Rucaparib) Achieves Primary Endpoint In Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer With BRCA Or ATM Mutations. Retrieved October 3, 2022 from https://ir.clovisoncology.com/investors-and-news/news-releases/press-release-details/2022/TRITON3-Phase-3-Trial-of-Rubraca-rucaparib-Achieves-Primary-Endpoint-in-Men-with-Metastatic-Castration-Resistant-Prostate-Cancer-with-BRCA-or-ATM-Mutations/default.aspx

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