阿斯利康背后的“5R研发变革”对创新药企有何意义？

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关键词：研发

资讯来源：生物制药小编

发布时间： 2021-05-27

最近，7家跨国药企公布了2020年全年中国区制药业务收入，其中阿斯利康在2020年中国区的收入为266.17美元，占到总收入的20.22%，跨国药企之最。在阿斯利康的53.75多亿美元中国收入中，奥希替尼贡献巨大，整个新兴市场的收入达到了12.08亿美元，同比增加59％。其次是度伐利尤单抗（PD-L1）、奥拉帕利（PARP）、阿卡替尼（BTK）、Enhertu（DS-8201，HER2 ADC）。

而在研发前沿领域，阿斯利康也表现不俗，今年5.15日阿斯利康和Ionis开发的反义寡核苷酸疗法，LDL胆固醇升高的人群中单次注射可使PCSK9降低90％以上，近日抗PD-L1单克隆抗体Imfinzi（durvalumab），与抗CTLA-4抗体tremelimumab联合化疗构成的三重组合疗法，在一线治疗IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期临床试验POSEIDON中，达到了主要终点和关键性次要终点。

捷报频传的AZ，是否还有人记得在2005-2010年统计区间内，其研发效率明显低于制药工业平均值，尤其是Phase II 的成功率仅为15%，大大落后于制药工业平均值29%。在2021年3月25日举行的研发日投资者交流会中，阿斯利康的研发成功率远超制药工业的平均值，这主要得益于阿斯利康在研发管线中不断贯彻的“5R研发变革”，到底什么是5R，为什么给阿斯利康的研发带来如此重要的影响？

本图来自于Source: AstraZeneca based on industry benchmarks (peer companies) provided by CMR International (Clarivate)

早在2011年，鉴于其研发水平低于行业的平均水平，阿斯利康就对其研发策略进行重大修订，目的是提高研发生产率。据CMR统计数据分析，从候选药物诞生到临床III期完成中，阿斯利康的成功率为仅为4%，而行业的平均成功率为5%。通过对2005-2010年统计区间内142个研发项目进行分析（由于单个公司进入到Phase III 项目数量较少，不具备统计价值，因此这里仅分析临床前到Phase II 阶段），临床前和Phase I 阶段主要的失败原因是安全性评价问题，而Phase II 阶段则主要是疗效问题。总体上来讲，安全性和疗效是造成项目研发失败的主要原因。为了能够改善公司的研发效率低下的问题，2011年阿斯利康开始着手进行研发策略改革，提出了“五维研发框架”的改革方针，即“正确的靶点、正确的组织、正确的安全性、正确的病人和正确的商业潜力”！

本图来自Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages167–181 (2018)

正确的靶点

在其他公司不断的开发不同领域，不同新靶点的同时，阿斯利康采取的策略是“少而精”策略，对pipeline中更为有力的靶标的关注度增加，导致管线中靶点开发的大幅减少。在5R模型启动前（2005~2010），共有287种小分子药物的开发启动，而在实施之后，只有76种小分子药物仍在开发进行中。

当然，对靶标的关注也导致了管道靶标类别组成的变化（如下图）。激酶已成为主要的靶标类别（从21%增加到36%），靶向G蛋白偶联受体的项目比例下降（从25%下降到5%）。除了目标类别组成的变化，项目越来越多地寻找鉴定具有新作用机制的化合物，包括干细胞生物学、表型筛选、精确基因组编辑和基因组学。

本图来自Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages167–181 (2018)

正确的组织

提高项目成功概率的一个关键参数是靶点的实证性或证明POM。POM被定义为候选药物以预定的定量水平在人体中与靶标结合，并显示出功能效果。对任何分子的PK，PK / PD以及吸收，分布，代谢和排泄（ADME）特性的了解，对于提高药物候选物选择的质量以及帮助设计最合适的临床研究至关重要。在对2012年-2016年和2005-2010年的药物化合物进行比较显示，预测的成功率由58%提高到了76%，如下图。通过预测，可以对PK / PD，尽早更改剂量或剂量方案甚至项目关闭，减少不必要的精力和财力消耗，对公司资源整合至关重要。

本图来自Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages167–181 (2018)

当然，继续了解PK预测不佳的原因也很重要，为什么会出现预测和观察到的数据之间相差五倍以上？例如在一个项目中如AZD9496，一种小分子雌激素受体阻滞剂，由于清除率低估，人的半衰期（1-2小时）比预期的（6小时）短。进一步的分析表明，蛋白质结合的高度可变性导致清除率预测的范围较宽。为了更好地量化体外清除率和结合率，PK模型需要不断正在进行改进，才能变得更敏感和更完整。

在改善PK预测的同时，关注“正确的组织”意味着团队需要了解PK / PD以及靶标处的药物暴露与随之而来的下游生物学效应之间的关系。PD生物标记物的使用增加，可以更好地定义目标参与的程度和持续时间，并在预期的耐受剂量下进行假设测试。在上图中也显示出，5R模型施行之后POM的显著增加和POM带来的积极影响就是成功率的提高。

正确的安全性

其实说到安全性，每个药物研发的都不会陌生，每天报PV（药物警戒），就怕SAE（严重不良反应）的出现。在对2013年-2015年174份具有明确失败原因的临床试验中，24%的失败是由安全性所引起。将正确的安全性引入5R模型中，有助于识别早期临床前安全性信号，并整合体外和体内数据，用于未来人类使用的定量风险评估。通过计算机模拟和体外安全性试验评价了药物分子，可以了解其对关键器官的潜在影响。例如使用人源化的衍生系统，如3D肝脏微组织或人iPSC来源的心肌细胞进行安全性评估，以降低肝脏或心脏毒性风险。

需要使用不同种属进行体内和体外试验进行知道决策。评估在物种特异性效应、预测的治疗范围和可能的临床剂量方案的背景下，安全性风险是否可接受。例如OTX015（一种竞争性BRD4抑制剂）在大鼠中表现出毒副作用，但在人体器官中没有表现出毒性，并且在耐受性方面是大鼠最大耐受剂量的4倍时，没有剂量限制性胃肠道毒性。

当然，这也导致了阿斯利康在临床前的成功率有所提高，2012年至2016年项目的成功率为88%，之前仅为66%。2012年至2016年间，47个项目中只有6个项目在临床前期失败，这6个项目中有3个因安全性而失败。相比之下，2005年至2010年期间，82%的临床前项目因安全性问题而失败。

本图来自Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages167–181 (2018)

正确的病人

随着对疾病致病机理的深入理解，同一种疾病可能存在多种亚型或其他致病机理，但大多数小分子化合物或抗体主要针对单一的靶点，因而，在进行临床试验时，对患者进行必要的生物标记物测试或建立完善的疾病档案。举个例子，使用免疫组化对PDL1进行标记已经被作为识别癌症患者的一种常用方法，PD1/PDL1阳性的患者可能对O药或者K药更为有效。对致癌驱动突变作用的新认识也使单基因突变作为选择性生物标志物在临床试验中得到广泛应用。例如，AKT1和PIK3CA的突变患者可以选择最有可能对AKT抑制剂有应答的患者，如AZD5363。在阿斯利康的产品线中，对患者进行分层与产品继续后期临床试验高度相关，这同时创造了一个氛围就是团队在药物发现项目的生命早期就会思考患者分层，能够及时开发患者选择生物标志物，并在适当的情况下开发伴随诊断。

正确的商业潜力

有时候，看着一些公司靶点实在太多的时候，我都会笑笑，药物靶点的开发是个长跑，不是开的越多成功率就越高，当然，也不会是这个市场广阔你的市场潜力就越大。过分强调市场潜力可能会错误的推动项目。为此，阿斯利康在项目早期研发阶段，主要保障其科学可行性，在后阶段再进行全面的商业评估，毕竟药物发现更多时候是一个追求科学真值的活动。在项目达到III期投资决策时，团队需要进行全面的商业评估，阐明患者人群规模、未满足的医疗需求、与标准治疗的必要差异、全球报销所需的支付标准，竞争环境和可能的商业销售预测。还应指出的是，各小组需要保持灵活性，并了解不断变化的外部环境，因为决策标准可能需要根据该环境的变化而演变。

创建“正确的文化”，强调“求真”行为，并提出项目的“杀手”问题，一直是阿斯利康文化变革的一个关键部分。通过实施更有力的定量科学和定量决策，导致开发成功概率的增加。虽然不能把阿斯利康研发成功率的提高直接归因于5R变革的实施，但这也绝对不适巧合。正如阿斯利康全球肿瘤研发高级副总裁、全球研发中国中心总裁何静博士所说，在药物研发加速方面，科学导向，临床需求为驱动是核心；内部简化流程，外部扩大和优化与研究院所的合作是基础；积极参与到中国研发生态系统的升级是关键。

反观目前国内一些制药公司，实力一般，动辄三五个临床项目，临床前项目就更多了，只注重数量，忽视项目研发的效率，只会浪费资源，而且，过多的项目会造成研发资源的分散，选择那些可靠的、具有潜力的化合物或靶点进行开发，毕竟，效率才是一家公司长久发展的根本。

参考出处

1. AstraZeneca based on industry benchmarks (peer companies) provided by CMR International (Clarivate)

2. Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages167–181 (2018)

3. Kola, I. & Landis, J. Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat. Rev. Drug Discov. 3, 711–716 (2004).

4. Galson S, Austin CP, Khandekar E, Hudson LD, DiMasi JA, Califf R, Wagner JA. The failure to fail smartly. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20(4):259-260. doi: 10.1038/d41573-020-00167-0. PMID: 32968225.

5.赛柏蓝：对话Ⅰ阿斯利康，中国下一步