乙型肝炎病毒（HBV）诱导免疫耐受的新机制

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关键词：新机制

资讯来源：生物制品圈

发布时间： 2022-04-03

全球估计有 2.57 亿人患有慢性乙型肝炎 (CHB) 病毒 (HBV) 感染，这是导致肝细胞癌发展的最重要的致病因素之一。95% 以上的 HBV 暴露在成人中具有自限性，但是婴儿和儿童的慢性化率很高。乙型肝炎表面抗原(HBsAg) 清除表明功能性治愈很难在年轻时接触 HBV 的患者中实现。研究表明，靶向不同 HBV 蛋白（如聚合酶和 HBcAg）的 CD8+ T 细胞具有不同的特征。特别是在慢性乙型肝炎患者中很少检测到HBsAg特异性CD8+ T细胞，但在急性和治愈性HBV感染中表现良好，这些在慢性乙型肝炎患者中很少检测到的HBsAg特异性CD8+ T细胞应该是难以实现HBV功能性治愈的重要原因。然而，这些在慢性乙型肝炎患者中很少检测到的 HBsAg 特异性 CD8+ T 细胞背后的机制仍未探索。

近日，复旦大学袁正宏团队在Journal of Experimental Medicine（JEM,IF=14）杂志在线发表了题为“ Monocytic MDSCs homing to thymus contribute to age-related CD8+ T cell tolerance of HBV” 的研究论文，该研究发现在年轻人而不是成年CHB患者中，HBSAg特异性CD8+T细胞的频率与单核细胞髓系抑制细胞(mMDSCs)的扩增呈负相关，而在成年慢性乙肝(CHB)患者中，HBSAg通过激活ERK1/2和IL-6上调mMDSCs上CCR9的表达。

因此，CCL25和CCR9的相互作用介导了mMDSCs的胸腺归巢，导致外周HBs抗原的交叉提呈，转移到胸腺髓质，进而促进了HBs Ag特异性 CD8+ T细胞的死亡。在小鼠中，mMDSCs 的过继转移选择性地消除了 HBsAg 特异性 CD8+ T 细胞，帮助HBV 以 CCR9 依赖的方式持续存在。总之，该研究结果揭示了一种在慢性 HBV 感染中建立对 HBsAg 的特异性 CD8+ T耐受性的新机制。

髓系抑制细胞 (MDSCs) 对抗原特异性 CD8+ T细胞具有很强的免疫抑制活性。以前的研究报道大量 HBsAg 促进 CHB 中的单核细胞MDSC (mMDSC) 的极化。该研究此收集了 2 个月至62 岁 CHB 患者的血液样本，发现 HBsAg 特异性 CD8+ T 细胞随着年龄的增长而减少，这与最新研究报告的CHB 患者中 HBsAg 特异性 CD8+T 细胞与年龄相关的减少是一致的。此外，研究人员发现mMDSCs 与婴儿和儿童的 HBsAg 特异性 CD8+ T 细胞呈负相关，但与成人无关，这表明 mMDSCs 可能以与年龄相关的方式调节 HBsAg 特异性 CD8+ T 细胞。

有趣的是，该研究发现来自慢性乙型肝炎患者的mMDSCs 表达高水平的 CCR9，它通常介导免疫细胞的胸腺募集。这些携带和交叉呈递 HBsAg 的 CCR9+ mMDSC 可以迁移到胸腺髓质并选择性地消除 HBsAg 特异性 CD8+ T细胞，从而导致 HBV 持续存在。该研究还发现，用抗体阻断 CCR9 可以有效抑制 mMDSCs 的胸腺迁移，并可以挽救 HBsAg 特异性 CD8+ T细胞，从而导致 HBV 持久性的中断。