武汉大学舒红兵院士在CMI发文，揭示β-肾上腺素受体激活PKA抑制抗病毒固有免疫应答机制

       先天免疫反应是宿主抵御病毒感染的第一道防线。微生物的结构保守成分称为病原体相关分子模式(PAMPs)，由宿主模式识别受体(PRRs)识别，从而诱导I型干扰素(IFN)、促炎细胞因子和其他下游效应基因的表达。病原体的RNA和DNA是重要的DAMPs分子，哺乳动物细胞中常见的RNA感受器包括RIG-I和MDA5，它们识别病毒RNA后会被招募至线粒体，与VISA（又称MAVS）结合并向下游传递信号。

        在哺乳动物细胞中，最广泛表达和激活的胞浆病毒DNA传感器是cGAS。DNA与cGAS的结合触发活性部位的构象变化并合成cGAMP，cGAMP进而结合并激活MITA（也称为STING）并引发抗病毒免疫应答。压力和焦虑增加了人类感染病毒的脆弱性，然而这种易感性背后的机制仍然知之甚少。已有的研究表明，急性压力或焦虑会激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感神经系统，导致应激激素的产生，包括糖皮质激素、肾上腺素和去甲肾上腺素。这些压力激素会影响免疫系统的功能，进而导致疾病的易感。但是目前还不清楚这些压力激素能否调节机体的抗病毒固有免疫应答。

        近期，由武汉大学舒红兵院士领衔的研究团队在本刊发表题目为“β-adrenoreceptor-triggered PKA activation negatively regulates the innate antiviral response”的研究成果。他们发现病毒感染降低小鼠应激激素肾上腺素和去甲肾上腺素及其受体ADRB1/2的表达水平。此外，肾上腺素/去甲肾上腺素—ADRB1/2信号可以激活PKA，进而磷酸化MITA和VISA抑制其活性，抑制抗病毒固有免疫应答。

        此前已有研究表明，压力和焦虑会增加人类对病毒感染的易感性，研究团队想知道肾上腺素(EPI)和去甲肾上腺素(NE)是否会对宿主的抗病毒免疫产生影响。因此，研究团队检测了病毒感染前后小鼠的血清肾上腺素和去甲肾上腺素水平。结果表明，用RNA病毒SeV或DNA病毒HSV-1感染小鼠6h后，小鼠血清EPI和NE及其前体DOPA和多巴胺水平下降。此外，感染SeV或HSV-1的小鼠脾和肺中肾上腺素/去甲肾上腺素受体Adrb1和Adrb2的mRNA水平降低。使用BMDM以及THP-1进行实验也得到了同样的结论。

病毒感染下调肾上腺素/去甲肾上腺素及其受体

        上面的研究结果表明病毒感染会影响EPI和NE的浓度，那么EPI和NE对抗病毒免疫反应有着怎样的影响呢？研究团队使用EPI、NE或ADAR1/2激动剂处理THP1细胞，随后检测病毒感染后THP1的抗病毒基因表达水平。结果显示，EPI和NE以及ADAR1/2激动剂可以显著抑制IFNB1以及CXCL10等抗病毒基因的表达。对信号通路中的关键蛋白进行检测发现，虽然TBK1的磷酸化程度没有明显差异，但是信号通路下游的MITA、IRF3以及STAT1的磷酸化水平显著降低。这表明肾上腺素/去甲肾上腺素通过抑制先天抗病毒途径中下游成分的激活，对先天抗病毒反应进行负性调节。

β-肾上腺素能抑制病毒诱导的先天免疫反应

        研究团队探究在体内环境下肾上腺素信号是否会影响机体的抗病毒能力。实验结果表明，腹腔注射ADAR1/2激动剂ISO的病毒感染小鼠体内的病毒载量显著高于对照组，并且ISO处理显著增加了小鼠的死亡率。这些数据表明，β-肾上腺素能抑制机体的抗病毒免疫力。

异丙肾上腺素抑制病毒诱导的体内先天免疫反应

      ADAR1/2可以激活下游多种蛋白激酶，包括PKA、p38、AKT等，研究团队想知道ADAR1/2激活后是通过哪个激酶抑制抗病毒免疫应答的，因此他们使用了不同的蛋白激酶抑制剂处理，发现PKA抑制剂能够消除ISO的免疫抑制效果。敲除巨噬细胞中的PKA后，ISO处理无法降低病毒感染引起的IFNB表达。这些数据表明，肾上腺素/去甲肾上腺素是通过 ADRB1/2-PKA 轴来抑制先天性抗病毒反应的。

异丙肾上腺素通过 ADRB1/2-PKA 轴抑制先天性抗病毒反应

        研究团队探究PKA是如何抑制抗病毒免疫反应的。先前有证据显示，PKA能够与VISA相互作用，使VISA磷酸化并降解。研究人员证实了这一发现，并且进一步发现PKA可以使MITA磷酸化，并抑制其激活下游信号转导的能力。

PKA引起MITA S241、S243和T263磷酸化削弱了它的激活

        研究团队在小鼠模型中探究肾上腺素/去甲肾上腺素-ADRB1/2轴在体内先天抗病毒反应中的作用。结果显示，在病毒感染后，ISO处理组的小鼠生存率显著低于PBS对照组。这些数据表明，ISO-ADRB1/2轴特异性地抑制了先天抗病毒信号。

异丙肾上腺素-ADRB1/2轴负性调节小鼠先天抗病毒反应

        总的来说，这项研究表明，肾上腺素/去甲肾上腺素信号可以抑制机体的抗病毒固有免疫应答，其机制为增加PKA的表达，引起VISA的磷酸化降解以及MITA的磷酸化失活，从而抑制下游信号通路。

机制总结图