Nature：单细胞测序揭示乳腺癌和卵巢癌的突变过程

加拿大英属哥伦比亚大学的Samuel Aparicio和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Sohrab Shah及其同事在文中写道：“我们的研究揭示了癌症基因组中细胞间变异的三个来源，这对于解释癌症的表型多样性和进化选择具有重要意义。”

这篇题为“Single-cell genomic variation induced by mutational processes in cancer”的论文于近日发表在《Nature》杂志上。

在这项研究中，研究人员对13,800多个乳腺上皮细胞开展了单细胞基因组测序，部分细胞的TP53、BRCA1或BRCA2基因带有突变，导致同源重组缺陷（HRD）。他们接着采用单细胞结构变异和单倍型模式来梳理在细胞中发挥作用的突变过程。

之后，他们继续用22,057个三阴乳腺癌（TNBC）细胞或高级别浆液性卵巢癌（HGSC）细胞开展分析，将这些突变事件与单细胞基因组序列中的变异模式关联起来。

“我们的研究结果表明，结构和拷贝数改变水平上的细胞间变异是TNBC和HGSC癌症的普遍 ‘前景（foreground）’特征，”作者写道。“拷贝数改变可以影响数百个基因的表达水平，因此每个前景突变模式都带来了广泛而独特的基因组多样性，而选择可能对此起作用。”

研究人员注意到，随着TP53、BRCA1或BRCA2功能下降，乳腺上皮细胞模型中的拷贝数改变，全基因组多倍体、染色体错误分离和杂合性丢失增加，这表明基因组不稳定性在增加。

通过深入研究这些变化，他们能够更深入地观察影响生物学特征和进化轨迹的突变过程。特别值得一提的是，他们发现在TP53和BRCA1/2基因功能缺失的情况下，极其罕见的高水平扩增（HLAMPS）事件增加，包括与“断裂-融合-桥循环”突变活性相关的HLAMPS。

对于单倍型特异性的拷贝数（HSCN）改变，研究人员发现，当TP53活性降低时，特定位点上改变转录的母本或父本的缺失扩增增加，这种效应在BRCA1或BRCA2缺失的情况下被放大。

单细胞序列图谱还指出了不同拷贝数片段的长度变化。随着细胞系不断生长，不同细胞之间会逐渐出现拷贝数片段的长度变化，他们称之为“锯齿状结构变异”。

“乳腺上皮的基因组不稳定性诱导个体之间的基因组分歧率逐渐增加，”作者报告称，并指出单个TNBC和HGSC细胞序列的变化进一步完善了这种前景突变事件在癌症克隆中的作用。

研究人员发现，在包含所谓的“折返倒位（fold-back inversion）”突变的TNBC或HGSC克隆中，高水平扩增的水平特别明显，而在同源重组缺陷的克隆或肿瘤中，高水平扩增不大常见。

“我们在所有突变过程中观察到每个前景突变过程，但折返倒位型肿瘤在所有三种前景模式中都表现出明显的富集，”作者指出，并补充说，折返倒位型肿瘤可能包含一个独特的表型类别，而前景突变模式在其中产生多样性，从而导致预后不良。