回顾2021，展望2022，范建高教授全面盘点脂肪肝相关肝癌领域研究进展

作者：上海交通大学医学院附属新华医院消化内科  杨蕊旭 范建高

COMMEND

2021年度

学科盘点

范建高教授

COWWEND

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是全球常见恶性肿瘤之一，主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管细胞癌以及混合型肝癌，其中HCC占75%~85%。2020年，全球新发PLC 905677例（居恶性肿瘤第6位）、死亡830180例（居恶性肿瘤第3位）。如何有效降低日益严重的HCC疾病负担是全球亟待解决的重大公共卫生问题。20年来，乙型肝炎疫苗接种率的提高和抗病毒药物对乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）的有效抑制，以及丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）直接作用抗病毒药物（direct antiviral drugs，DAA）的使用，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）和慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）的疾病负担已呈下降趋势。尽管慢性病毒性肝炎至今仍是PLC特别是HCC最重要的病因，但HBV和/或HCV相关HCC发病和病死人数已不再逐年增多。然而，全球PLC相关死亡人数在2017年仍较2012年增加了16%，主要原因是非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）相关HCC死亡人数每年增加1.42%。NAFLD是目前全球HCC发病率快速增加的主要病因。为此，当前需要高度重视NAFLD相关HCC的流行趋势及其筛查和防治策略的研究。

《中国医学论坛报》特别邀请上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授团队详细回顾2021年NAFLD相关HCC的研究进展。

NAFLD疾病谱包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），以及非酒精性脂肪性肝纤维化和肝硬化。在健康体检人群中，经超声等影像学检测手段确诊的NAFLD群体中NASH可能占15%~30%，而在肝活检证实的NAFLD患者中NASH占比高达50%以上。

NAFLD患者在长期随访中，HCC发病风险主要取决于基线时肝纤维化程度以及有无NASH。NAFL患者HCC发病率极低，NAFLD肝硬化患者HCC发病率则高达10~15人/每1000人年。NAFLD肝硬化与酒精性肝硬化患者HCC发病率相似，但低于活动性丙型肝炎肝硬化和乙型肝炎肝硬化。无肝硬化的NAFL/NASH队列随访报道的HCC发生率很低。

近20余年，无论慢性肝病的病因谱如何变化，全球大多数国家和地区HCC发病率都在不断升高。HCC是美国2012至2017年男性和女性发病率及死亡率增幅最大的恶性肿瘤。在DAA广泛应用于治疗丙型肝炎之前，NAFLD、酒精性肝病以及丙型肝炎相关HCC发病率呈直线上升。

NASH是全球上升速度最快的引起HCC的慢性肝病，2030年全球NASH相关HCC发病率将比2015年大约增加150%。当前HBV和HCV相关HCC占比中下降趋势，预计到2030年NAFLD相关HCC将成为全球许多国家和地区HCC的主要病因，这在女性患者中尤其明显。

尽管大多数HCC都发生在肝硬化基础上，但部分没有肝硬化的慢性肝病患者也会发生HCC。美国多中心研究报告显示，在2000年至2014年期间，12%（605/5144）的HCC发生在没有肝硬化的慢性肝病患者，而在NAFLD中非肝硬化HCC比例大于肝硬化相关HCC（26.3%比13.4%），NAFLD是非肝硬化患者HCC最常见的病因。在NASH相关HCC患者中，没有肝硬化的比例高达20%~50%，而在丙型肝炎等其他慢性肝病患者中该比例在10%以下。NAFLD相关HCC患者就诊时年龄比其他原因HCC患者大5~10岁以上，好发于65岁以上老年人，常合并心血管代谢疾病及并发症，而其HCC往往在更晚期才被确诊。在调整HCC分期、肝纤维化分期、年龄和潜在共病等影响因素后，NAFLD相关HCC是否比其他病因导致的HCC更严重仍有待确定。

男性、高龄、西班牙裔种族、吸烟、饮酒、肝硬化等是各种慢性肝病患者发生HCC的共同危险因素。对于NAFLD患者而言，吸烟、少量饮酒、肝纤维化等均是HCC发生的危险因素，其中肝纤维化分期是NAFLD患者总体生存时间和HCC风险最为重要的预测因素。NAFLD患者HCC发病风险随着肝纤维化进展，特别是肝硬化的发生和肝脏失代偿而不断增高。NAFLD患者肝病和全因死亡率都随着肝纤维化程度的加重而不断增高。

众所周知，胰岛素抵抗和代谢功能障碍是NAFLD的重要发病机制，2020年国际专家小组提出将NAFLD更名为代谢（功能障碍）相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated fatty liver disease, MAFLD)。超重或肥胖、2型糖尿病、代谢综合征是NAFLD及其相关HCC的独立危险因素。虽然肥胖会增加许多癌症的发病风险，但肥胖与HCC的联系最为密切。

包括PNPLA3、TM6SF2、GCKR和MBOAT等基因突变体的遗传多态性与NASH及其相关肝硬化和HCC风险增加都密切相关，而HSD17B13等基因多态性则与HCC风险降低相关。事实上，这些易感基因的遗传变异与胰岛素抵抗、酒精滥用、HBV和HCV感染等患者脂肪肝和HCC风险增加都相关，目前尚不清楚对NAFLD来说，这些变异增加癌变的风险是否高于其他慢性肝病，或者是否还存在其他基因与环境之间的相互作用。遗传多态性改变仅占HCC风险的一小部分，将遗传变异或多基因风险评分与其他传统危险因素结合到风险预测模型中，仅可能部分改善其预测性能。

当存在潜在的治疗方法时，对高危人群进行有效筛查可以为HCC早期诊断提供机会。与其他慢性肝病相比，受NAFLD患者肝硬化前期肝病相关的临床表现、基数巨大的NAFLD群体以及NAFLD筛查模式的限制，在NAFLD患者中筛查HCC面临更大挑战。风险分层和基于风险的监测策略有可能克服这些问题，从而提高NAFLD患者HCC筛查的准确性以及降低HCC的高死亡率。目前，国内外指南都推荐对于NAFLD肝硬化患者筛查HCC，但临床上约30%~50%的NAFLD相关HCC发生在没有肝硬化的患者中。如何在基数巨大的肝硬化前期NAFLD患者中对HCC高风险人群进行有效筛查存在很多困难。至今还缺乏有效的策略能将多种危险因素和肝纤维化分期评估结合到HCC风险计算器中来评估NAFLD患者HCC风险的软件。由于检测HCC手段的多样性，且不同检测策略的成本和效率差异，采用具有NAFLD特异性的HCC危险因素和预测因子对伴或不伴肝硬化的NAFLD患者进行HCC风险预测，或将有助于对NAFLD患者HCC的风险分层，并针对不同HCC风险类别人群制定合理且有成本效益的筛查和个体化监测策略。并存的NASH是肝活检证实的CHB患者随访中HCC发生率增加和肝移植需求增高的独立预测因素；对于合并NAFLD的CHB患者应加强体重和代谢紊乱的防控，从而减少HCC的发病风险。

总结

总之，NAFLD特别是NASH现已成为发达国家和地区HCC越来越常见的病因，当前需要优化NAFLD患者HCC筛查和监测策略。通过具有NAFLD特异性的HCC危险因素和预测因子对存在慢性进展期肝病或肝硬化的NAFLD患者进行HCC风险预测，将有助于NAFLD患者HCC的风险分层，并针对不同HCC风险类别制定合理且有成本效益的检测策略。对于HCC高危人群，特别是合并2型糖尿病和慢性HBV感染的NAFLD患者，应加强体重和糖脂代谢紊乱的控制以及抗病毒治疗，通过改变生活式甚至接受减重代谢手术，以及应用二甲双胍、阿司匹林、他汀类药物等防治NAFLD相关HCC的临床研究。