​Adv Sci | 牛建钦/肖岚合作团队揭示少突胶质细胞调控的星胶网络发育在早期应激精神行为中的作用机制

责编 | 酶美

随着全球城市化进程不断加速，大量劳动力的城镇迁移导致农村留守儿童问题日益凸显。儿童成长过程中遭受缺乏关爱等早期应激，容易患上抑郁症、焦虑症等精神疾病，并有更高的自杀倾向 【1】 。相关精神障碍疾病的机制大多从神经元的角度进行解析，但近年来，胶质细胞在疾病发生中的作用逐渐得到重视。由连接蛋白介导形成的星形胶质细胞网络 （Astrocytic network） ，通过钙波传递，协调区域内星形胶质细胞功能，并通过能量代谢供应、神经递质和离子稳态调节等功能，参与突触传递和可塑性调节，在神经环路的建立和动物的学习记忆等行为中发挥重要的作用【2， 3】。星胶网络的异常在抑郁症患者与早期生活压力模型动物中都被发现【4, 5】，但机制尚不清楚。

陆军军医大学 （原第三军医大学） 牛建钦、肖岚教授团队，聚焦少突胶质细胞发育与精神疾病研究十余年。从少突与星形胶质细胞互相作用出发，2021年6月22日，与中山大学附属第七医院易陈菊研究员团队联合，在Advanced Science在线发表了题为 Reduced oligodendrocyte precursor cell impairs astrocytic development in early life stress 的研究论文。该论文利用多种条件敲基因小鼠，结合行为学、免疫荧光染色、荧光漂白恢复等技术发现，早期隔离小鼠脑内，少突胶质细胞祖细胞（ OPC ）的减少能够抑制星形胶质细胞及星胶网络的发育，影响神经元的激活。进一步通过体外实验、测序分析和在体功能缺失等研究发现，OPC可释放Wnt 7b，以旁分泌的形式调控星形胶质细胞发育和网络形成，而外源Wnt 7b的补充可有效缓解隔离小鼠脑内星形胶质细胞的发育及网络形成障碍。 该论文从胶质细胞的角度阐明了早期应激所致精神行为异常的机制，为相关疾病的防治提供了新的理论基础。

作者通过改进的小鼠亲代隔离模型模拟早期应激，排除了传统模型中隔离组与对照组中营养供应差异的干扰 。发现隔离小鼠表现出抑郁、焦虑及冲动样行为学改变 ；并且从七天龄 （P7） 开始，隔离小鼠的皮层与海马内，星形胶质细胞表现出突起分支减少，连接蛋白Cx43表达下调等发育异常 。通过gap-FRAP、钙成像等技术证实，隔离模型小鼠的星胶网络出现了功能缺陷 。

为探究影响星胶网络发育的因素，作者进一步追溯模型建立早期大脑中其他病理改变，发现OPC的数量早在P4开始，就由于增殖减缓而减少，提示OPC对星胶网络发育的潜在调控。利用PdgfraCreER:DTA小鼠在发育早期去除OPC，作者发现了OPC对星胶网络发育的重要促进作用。在体外实验中发现，OPC通过分泌的方式而非直接接触的方式，影响星形胶质细胞发育。

那么，OPC是如何调控星形胶质细胞发育呢？作者对隔离模型中星形胶质细胞进行RNA测序，发现与对照组相比，隔离组星形胶质细胞中Wnt/β-catenin信号通路下调。OPC是脑中Wnt配体的重要来源。作者通过体外实验发现，星形胶质细胞的发育对OPC来源的Wnt7a与Wnt7b配体最为敏感。为验证OPC来源的Wnt7a/b对星胶网络发育的重要作用，作者构建了Wnt7a-flox与Wnt7b-flox小鼠，与Pdgfra CreER小鼠杂交以在OPC中敲除Wnt7a/b。结果发现，OPC来源的Wnt7b为星胶网络正常发育所必须。更有趣的是，在OPC中条件性敲除Wnt7b可进一步导致小鼠的抑郁表型。

鉴于Wnt7a/b对星胶网络发育的重要作用，作者进一步探究补充Wnt7a/b是否可挽救隔离小鼠中星胶网络发育异常。通过微注射泵植入的方法，作者在隔离模型早期对小鼠海马持续注射Wnt7a与Wnt7b因子，并发现与对照 (仅注射生理盐水) 相比，Wnt7a/b注射组后星形胶质细胞突起增加，缝隙连接蛋白表达增多，提示Wnt7a/b的补充可挽救隔离小鼠模型的星胶网络发育异常。

工作模型

综上所述， 该研究发现了OPC除分化形成髓鞘外，可通过旁分泌活化星形胶质细胞Wnt通路，促进细胞成熟和胶质网络发育的新功能；同时也揭示了胶质细胞在早期应激所致精神障碍性疾病中的作用机制，为相关精神疾病的防治提供了新的理论依据和实验基础。

陆军军医大学组织胚胎学专业2018级博士研究生王玉鑫和中山大学附属第七医院博士后苏一洵为本文第一作者。中山大学附属第七医院易陈菊研究员、陆军军医大学肖岚教授、牛建钦教授 （lead contact） 为本文通讯作者。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101181

制版人：十一

参考文献

1. Teicher, M.H., et al., The effects of childhood maltreatment on brain structure, function and connectivity. Nat Rev Neurosci, 2016. 17(10): p. 652-66.

2. Santello, M., N. Toni, and A. Volterra, Astrocyte function from information processing to cognition and cognitive impairment. Nat Neurosci, 2019. 22(2): p. 154-166.

3. Rouach, N., et al., Astroglial metabolic networks sustain hippocampal synaptic transmission. Science, 2008. 322(5907): p. 1551-5.

4. Rajkowska, G. and C.A. Stockmeier, Astrocyte pathology in major depressive disorder: insights from human postmortem brain tissue. Curr Drug Targets, 2013. 14(11): p. 1225-36.

5. Banqueri, M., et al., Early life stress by repeated maternal separation induces long-term neuroinflammatory response in glial cells of male rats. Stress, 2019. 22(5): p. 563-570.

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