FDA行业指南—rDNA来源上市药物的高纯度合成多肽药ANDAs申请

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。

从制备方法上来讲，多肽的合成主要分为两条途径：化学合成和生物合成。目前，全球上市的多肽药物中90%以上是通过化学合成制备。

化学合成获得多肽的方法主要以氨基酸与氨基酸缩合的形式来进行，又可分为液相合成和固相合成。固相合成是将氨基酸的N末端固定在不溶性树脂上，然后在树脂上依次缩合氨基酸。固相合成是目前多肽合成中的常用技术，尤其是在合成长链多肽时，固相合成表现出了经典液相合成无法比拟的优点。

生物合成获取多肽一般会先对工程菌进行基因重组，然后生物发酵，得到药物前体，将前体回收纯化后，再对前体进行修饰并纯化，以此得到终产物。采用生物合成方式得到的多肽，产品批间稳定性差，杂质较为复杂，包括肽相关杂质、宿主细胞相关杂质、其他（非肽相关）杂质等。

但是对于原研为rDNA（重组DNA）来源的生物合成多肽（例如利拉鲁肽、特立帕肽），在采用全化学合成手段制备的仿制药进行ANDA申请时，对于不同合成手段来源的复杂多肽其活性成分是否可以保证一致、是否能做到生物等效等问题存在争议。为了更好地鼓励和规范该类仿制药申请，经过严格和长时间的讨论和论证，且随着多肽合成技术和分析方法的不断进步，美国食品药品监督管理局（FDA）下设的药物评价和研究中心（CDER）于2021年5月发布《关于rDNA来源上市药物的高纯度合成多肽药ANDAs申请》行业指南（ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin Guidance for Industry）。

该指南重点从“相同的活性成分”和“杂质”两方面出发，指导申请人在研究过程中和申请前对拟申报品种先进行自我评估，以确定是否可以按ANDA程序进行申报，其中重点对杂质谱要求进行说明。

（注：上述申请人即指以rDNA来源多肽为参比制剂（RLD，Reference List Drug）的高纯度合成多肽ADNA申请人）

仿制多肽中活性成分的相同性可以通过物理化学表征和生物学评估（例如比较临床药代动力学(PK) 和/或药效学(PD)研究）来确定。尽管某些多肽可能有可用的药典标准，但如适用，CDER仍建议对所申请的合成多肽和RLD产品进行对比试验，并酌情应用正交分析方法来表征下列性质以及其他性质来证明活性成分的相同。

如果数据表明所申请合成肽的活性成分与RLD中的活性成分“相同”，是否应将申请作为ANDA提交，可能取决于拟申报品种的杂质谱，因为杂质的差异可能会影响药物潜在的免疫原性。对杂质谱的说明，重点关注下述四个方面：

（1）对于拟申请仿制合成多肽和RLD中均有发现的多肽相关杂质，对于每个杂质，其在拟申请仿制合成多肽中的水平应与RLD中一致或更低；

（2）拟申请仿制合成多肽不得含有任何含量大于原料药0.5%的新的特定多肽相关杂质；

（3）鉴定每种新的特定多肽相关杂质；

（4）对每个不超过原料药含量0.5%的新的特定多肽相关杂质，说明其与RLD相比，该杂质的存在不会影响拟申请仿制合成多肽的安全性和有效性。

对于拟申请仿制合成多肽中的每一个杂质评估可参照下图流程：

（注：OGD全称Office of Generic Drugs，即仿制药办公室）

健元医药是国际上为数不多的具备专业多肽药物药学研究（CMC）平台、开发报批团队和高产能的GMP产业化平台的企业，核心研发团队已有20多年的多肽经验，曾两次通过FDA检查。在MAH制度下，可以实现专业人做专业的事，为holder进行定制研发、委托生产来创造价值。健元医药完整高效的多肽产业化体系，为客户提供全方位的多肽产业化服务，包括药物肽、兽用肽、抗菌肽、美容肽的研发及生产，注册以及相关的法规支持。

药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

↓↓点击海报了解药融圈2022年度会议计划↓↓

各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦。